Enrico De Seta nasce a Catania il 17 febbraio 1908. Dalla città siciliana, dove il padre si trovava per motivi professionali, la famiglia si trasferisce presto a Roma. A 15 anni pubblica il suo primo disegno sul Serenissimo, una testata umoristica ispirata alla tedesca Simplicissimus.
Collabora poi con diverse altre testate (una quarantina in tutta la sua carriera), tra le quali l'antifascista Sancio Pancia, Gente nostra, Il tifone.
Nel 1937 inventa e dirige il giornale a fumetti Argentovivo! e dal 1938 collabora con il Marc'Aurelio, dove crea il leggendario Mago Bacù, e con il Guerin Meschino.
Per Il Balilla dà vita ad alcuni dei suoi personaggi migliori, come Re Giorgetto d'Inghilterra e Ciurcillone, che per il giornale dovrebbero essere di propaganda contro gli Alleati ma che sono talmente simpatici da sortire l'effetto contrario (al punto che la loro pubblicazione sarà interrotta).
Nel 1944 collabora con il settimanale satirico Pettirosso, supplemento dell'Avanti!, e nel 1947 crea l'effimero Belzebù! con Vittorio Metz.
Sono particolarmente conosciuti e apprezzati i suoi cartelloni cinematografici, e nel dopoguerra si dedica soprattutto a questa attività.
Pacman
Nostradamus
Magical Cat Adventure
Snake