Immunità innata e Toll-like receptors (TLR)

L’immunità innata comprende quattro tipi di barriere difensive

L’immunità innata è la prima linea di difesa contro il non-self , è presente fin dalla nascita, non dà luogo a memoria immunitaria e ha le seguenti caratteristiche:
- E’ rapida, grazie al riconoscimento di pattern molecolari stereotipati (es. LPS).
- I suoi meccanismi di riconoscimento sono completamente determinati a livello genetico (senza bisogno di processi maturativi di tipo epigenetico).
- Coadiuva la risposta immunitaria specifica coordinata dai T helper.
- La componente cellulare è costituita prevalentemente da cellule di derivazione mieloide (sistema fagocitico comprendente neutrofili, macrofagi ed eosinofili), ma anche da alcuni tipi linfoidi (cellule natural killer o NK). Queste cellule sono dotate di recettori codificati in linea germinale (come i Toll-like receptors) che consentono di reagire direttamente o indirettamente con gli antigeni o di riconoscere uno stato infiammatorio e di innescare la risposta immune.
- Le componenti solubili sono costituite dalle proteine del complemento, dai reattanti  di fase acuta e dalle citochine.
L’immunità innata comprende quattro tipi di barriere difensive: anatomica, fisiologica, endocitica/fagocitica e infiammatoria.
- Le barriere anatomiche sono rappresentate dalla cute e dalle mucose (a questo livello i movimenti dovute alle ciglia o alla peristalsi rimuovono i batteri, mentre il muco ingloba i microorganismi e li blocca mediante vari prodotti antibatterici. Questi sono il lisozima che degrada i peptidoglicani batterici, un anticorpo secretorio IgA che impedisce ai microbi di aderire alle cellule mucose, la lattoferrina che lega il ferro e ne impedisce l’utilizzo da parte dei microbi e la lattoperossidasi che genera il radicale superossido che uccide i batteri).
- Le barriere fisiologiche comprendono: la temperatura, il pH basso (del sudore e delle secrezioni gastriche che previene la crescita batterica) e dei mediatori chimici (come il lisozima che è presente nelle secrezioni mucose e nelle lacrime e scinde la parete batterica; le defensine che sono presenti nel polmone e nel tratto gastrointestinale e hanno attività antimicrobica; l’interferon che induce uno stato antivirale nelle cellule non infettate; il complemento che lisa i microrganismi o facilita la fagocitosi).
- Le barriere fagocitica/endocitica consentono la difesa mediante l’ingestione di particelle extracellulari. L’endocitosi viene effettuata da vari tipi di cellule; la fagocitosi da cellule specializzate (monociti, neutrofili, macrofagi) che uccidono e digeriscono microrganismi interi.
- Le barriere infiammatorie vengono attivate in caso di danno tessutale o infezione. La risposta infiammatoria comprende vasodilatazione, aumento della temperatura, aumento della permeabilità capillare con edema, afflusso di fagociti e fagocitosi di batteri con liberazione di enzimi litici. La risposta infiammatoria coinvolge numerosi mediatori chimici e tra questi sono comprese le proteine di fase acuta, come la proteina C, che aumentano nel corso di infezioni che causano danno tessutale.
I Toll-like receptors (TLRs) sono espressi dalle cellule circolanti, dall’epitelio delle vie aeree e dell’intestino e da molti tipi di cellule cutanee (come cheratinociti e cellule di Langerhans nell’epidermide e da molte altre nel derma). Hanno il ruolo di riconoscere la presenza di componenti di microorganismi (batteri, funghi e virus) che tentano di invadere la cute e iniziare le risposte immunitarie innate.
Alcuni di essi sono implicati nella patogenesi di malattie cutanee, come la dermatite atopica e la psoriasi.
I pathogen-associated molecular pattern (PAMPS) sono delle molecole associate a gruppi di patogeni che sono riconosciuti dalle cellule del sistema immunitario innato. Queste molecole sono correlate ad alcuni agenti microbici, sono essenziali per la loro sopravvivenza e non sono presenti nelle cellule dei mammiferi. Esse includono l’LPS (lipopolisaccaride) per i batteri Gram-negativi o i peptidoglicani per i Gram-positivi.
I PAMPS sono riconosciuti dai Toll-like receptors. La stimolazione di questi recettori attiva una via di segnalazione che comporta l’induzione di geni anti-microbici, citochine proinfiammatorie (IL-1β, TNF-α, IL-6) e prostaglandine.
I TLR condividono con il recettore dell’IL-1 la stessa cascata di segnalazioni che comporta l’attivazione dell’NFkB. Questo è un fattore di trascrizione chiave per promuovere l’espressione di geni coinvolti nella risposta immunitaria e in particolare di quelli che codificano citochine infiammatorie. Pertanto, l’attivazione dei TLR contribuisce ad attivare le risposte infiammatorie, ma anche la fagocitosi e il rilascio di molecole antibatteriche non-specifiche e peptidi antimicrobici (come le defensine a livello dell’epitelio delle vie aeree).
L’attivazione dei TLR può anche portare all’apoptosi per eliminare le cellule infettate e facilita anche lo sviluppo delle risposte immunitarie adattive, sia permettendo alle cellule presentanti l’antigene di attivare con più efficacia le cellule T, sia mediante la produzione e il rilascio di citochine (con conseguente differenziazione della risposta in Th1 o Th2 a seconda del patogeno).
Conclusioni
I TLR sono espressi a livello delle barriere difensive della cute e delle mucose delle vie aree e dell’intestino, hanno un ruolo fondamentale di ricognizione nei confronti dei patogeni, prima che questi raggiungano il sangue o i tessuti degli organi interni ed è a livello di queste barriere che si manifestano i sintomi di quella che Hahnemann definì “Psora Primaria”.
Per ulteriori approfondimenti su questo argomento si rinvia al testo Multidisciplinarietà in Medicina