La rivista scientifica Neurology ha recentemente pubblicato un editoriale a firma dei neurologi DN Bourdette e JA Cohen dal titolo “Angioplastica Venosa per la CCSVI nella sclerosi multipla. Fine di una disavventura terapeutica” che esplicitamente invita ad abbandonare gli studi clinici in corso sulla CCSVI, in considerazione degli esiti dello studio PREMiSe, il primo studio in doppio cieco sulla efficacia del trattamento della CCSVI nella SM condotto dai ricercatori dell’Università di Buffalo e pubblicato sulla stessa rivista. Lo studio PREMiSe, svoltosi in due fasi, ha ottenuto risultati positivi sul primo gruppo di pazienti trattati in aperto, e insoddisfacenti sul secondo gruppo che era in doppio cieco. L’enfatizzazione dei risultati negativi del secondo gruppo era già stata stigmatizzata da Ashton Embry, Presidente di Direct MS (ente di beneficenza che ha raccolto fondi per sostenere la ricerca di Buffalo sulla CCSVI) il quale ricordava che la fase 2 dello studio PREMiSe è stata un fallimento, perché a coloro che sono stati sottoposti all’angioplastica non è stata corretta la CCSVI, ovvero non è stata ripristinata una emodinamica soddisfacente, e quindi qualsiasi confronto tra i risultati clinici dei pazienti con angioplastica e quelli simulati non ha alcun significato scientifico. (http://www.ccsvi-sm.org/node/1753)I neurologi DN Bourdette e JA Cohen tralasciano di interrogarsi sugli aspetti irrisolti dello studio e, focalizzandosi unicamente sulle conclusioni della fase 2 di PREMiSe, annunciano il fallimento delle ricerche sulla CCSVI.Convinti invece che la ricerca in questo ambito debba proseguire ed essere semmai maggiormente sostenuta e sempre analizzata con correttezza etica e scientifica, pubblichiamo le due risposte all’editoriale di neurology di Franz Schelling, Presidente Onorario di CCSVI nella SM e Joan Beal di CCSVI in Multiple Sclerosis (USA).
LETTERA APERTA DEL DOTTOR FRANZ SCHELLING A DENNIS BOURDETTE & JEFFRE Open letter to Dennis Bourdette & Jeffrey Cohen from Franz Shelling (eng version) Lettera aperta a Dennis Bourdette e Jeffrey Cohen in risposta all’editoriale “Angioplastica Venosa per la “CCSVI” nella sclerosi multipla. Fine di una disavventura terapeutica.” Neurology 2014 (29 luglio); 83:1-2Signori, l’intenzione del vostro editoriale è, a quanto pare, suonare a morto la campana per ulteriori ricerche per una sindrome vascolare legata imprevedibilmente alla sclerosi multipla (SM). Ma non si avverte [alcun] triste sottotono per la rovina delle prospettive di molti pazienti con SM alla disperata ricerca di una cura.Stimati colleghi, interessati alle cellule T e B più che alle vene, non siete a conoscenza di questo fatto? Il risultato di un’indagine sulla relazione tra CCSVI – SM dipende dal se i pazienti in esame mostrino o meno danni al cervello e al midollo di origine specificamente venosa.La Sclerosi Multipla Clinicamente Definita (SMCD) fu introdotta nel 1965 per preparare il reclutamento di popolazioni di pazienti comparabili per la sperimentazione di farmaci per la SM.E’ apparso conveniente diagnosticare la CDMS in presenza di inspiegabili anomalie neurologiche che mostrano modelli definiti di una progressione nel tempo.Più e più volte, in maniera [anche] abbastanza imbarazzante, autopsie, nuovi test per le infezioni cerebrospinali, avanzate tecniche di imaging vascolari e risonanze magnetiche hanno dal loro utilizzo portato a rivelare, un radunare insieme senza [alcuna] distinzione sotto la diagnosi di SMCD, processi patologici che differiscono per natura e causa. Non c’è da stupirsi che la SMCD, definita solo attraverso numeri e tempistiche, non presenti ne sostanza ne forma; ne alcuna concreta, figuriamoci, specifica struttura fisica.L’identificazione della SMCD con una (ancora una volta criptogenitica) demielinizzazione infiammatoria degenerativa, attribuibile ad una (non più criptogenetica) aggressione autoimmune,discusso in un contesto in cui è presente una serie sconcertante di nozioni banali e speculative, non deve impedirci di percepire questa carenza.Considerato ciò, l’aspettativa se ci sarà mai qualche biomarker o parametro immunologico che ponga la SMCD attendibilmente isolabile non ha senso.Per queste stesse ragioni, le valutazioni della CCSVI sulla base della CDMS non produrranno mai risultati consistenti e coerenti. Ammucchiare dati statistici su tale relazione, può soddisfare la mania umana per domare l’imprevedibile. [Tale modo di fare] Non è, tuttavia, un [buon] sostituto di un sobrio ragionamento deduttivo.Nel cavillare su minuzie statistiche, la comunità scientifica ha virtualmente dimenticato il primo criterio spia della CCSVI, il ritrovamento di inversioni di flusso espiratorio nelle vene cerebrali interne. Tuttavia in diversi casi gravi di SM è stata ripetutamente osservata la presenza di questo criterio della CCSVI in maniera a se stante. E la sola rivalutazione dell’argomento sottolinea l’urgenza di focalizzarsi su questo punto (Tromba L et al. Prevalence of CCSVI in MS: a blinded sonographic evaluation. Phlebology 2013, Nov 15; epub ahead of print).Le sporadiche inversioni di flusso venoso in profondità nel cervello raccontano di picchi di pressione che possono essere giustificati solo a causa di compressioni di parti extracraniche dei percorsi venosi coinvolti. Il loro accadere e la loro l’efficacia dipende dalla presenza di qualche ostacolo al normale sfiato del volume ematico momentaneamente pressurizzato in direzione del cuore e la sua ventilazione insufficiente immediatamente passa a vene collaterali sub, trans ed intracranica.Non ci si può attendere che la chimica, l’immunologia e la zoologia possano rivelare tutto riguardo tale accadimento, le cause e le conseguenze degli eventi indicati o promuovere la conoscenza così come la comprensione degli aspetti anatomici, istologici ed emodinamici degli sviluppi di lesione vena-dipendenti di un paziente con SM.Due testi del 2002 e del 2012 sono stati effettivamente destinati a spianare la strada per le indagini rilevanti: (1) www.ms-info.net (per un indizio pittorico si veda > table of contents > overview of plates); (2) Schelling F. CCSVI in MS: Weighing the findings. Sang, thrombose, vaisseaux 2012; 24: 394-404.Per conseguire cure predicibili per la “CCSVI-MS” e patologie correlate alla SM, devono essere comprese le condizioni e gli eventi alla base della patologia venosa.Saluti sinceri,Franz Schelling, MD* Il termine usato in inglese brainwards sta ad indicare per intendere la direzione dello spostamento soprastenotico del sangue venoso.Traduzione Gabriele Reccia Rev. 3.2[n.d.t.]: note del tratuttore
Lettera aperta di Joan Beal – CCSVI in Multiple Sclerosis
Gentile dott. Bourdette,
sono rimasta delusa nel vedere che i suoi commenti su Neurology sono concentrati solo su una delle due fasi dello studio sulla CCSVI PREMiSe. La prima fase, che è stata ampiamente ignorata dalla stampa e dalla neurologia, era uno studio caso controllo dell’angioplastica su 15 pazienti con SM-RR. Otto pazienti erano stati trattati con l’angioplastica per rimediare alla CCSVI, e gli altri sette avevano ritardato il trattamento dopo 6 mesi. C’era stato un immediato miglioramento del flusso del fluido cerebrospinale nel gruppo trattato, una diminuzione delle lesioni alla risonanza magnetica, mentre il gruppo di trattamento ritardato mostrava una continua progressione della SM, maggiori lesioni e un’emodinamica alterata del CSF. Questa fase dello studio ha mostrato che l’angioplastica ha creato un miglioramento misurato del flusso del CSF e un migliore drenaggio del parenchima venoso, che è continuato per dodici mesi dopo il trattamento. E’ stato pubblicato sul The Journal of Vascular Interventional Radiology. (1) Ci sono molti altri studi pubblicati che trovano un collegamento di CCSVI e SM e miglioramenti dopo il trattamento, e sono pubblicati soprattutto su riviste vascolari ma vengono ignorati dalla neurologia. Questa disconnessione è diventata sempre più frustrante per coloro la cui vita dipende dal futuro delle ricerche sulla SM.
Come neurologo con una carica nella Fondazione Swank, sono sicura che lei è esperto della componente vascolare della sclerosi multipla. Il prof. Roy Swank documentò la “fragilità capillare” sulle pagine di Neurology nel 1958. Trovò emorragie sottocutanee sistemiche nei suoi pazienti con SM, decenni prima della scienza dell’endotelio. (2) Notò anche ipercoagulazione, anomalie piastriniche, e un rallentato flusso ematico cerebrale nella SM. (3) Oggi, comprendiamo molto di più su come il sistema vascolare è coinvolto nella SM. (4) Etichettare la ricerca sulla CCSVI e sul sistema venoso extracranico come una “disavventura” è fare un grande disservizio alla scienza.
Nonostante i legami che collegano la SM all’ipoperfusione cerebrale (5) e le recenti ricerche su come l’endotelio vascolare controlla il flusso ematico cerebrale e la salute neuronale (6), i ricercatori neurologi rimangono sposati al modello murino dell’EAE del dott. River del 1935. Questa fedeltà all’EAE è una morsa molto più dannosa dell’imbracatura di Charcot. (7) La tragedia della PML si è verificata nei pazienti trattati con infusioni di Tysabri solo perché i topi non possono essere infettati dal virus JC. La sperimentazione del modello murino di Tysabri non poteva predire i risultati mortali negli esseri umani. (8) Il modello murino di EAE non è spontaneo né remittente, come si sviluppa la SM, con ricadute e remissioni negli esseri umani. (9) E’ ora di ammettere che il modello murino di EAE, mentre è in qualche modo efficace per testare i prodotti farmaceutici per la modulazione del sistema immunitario, non aiuta a capire il processo di malattia che chiamiamo sclerosi multipla. Né è indirizzato alla progressione della disabilità della SM legata all’atrofia della materia grigia.
Sono sposata con un uomo diagnosticato di SM dal 2007. A causa del suo esordio grave, gli fu detto di non aspettarsi molti altri giorni di mobilità. A quel tempo, avevo notato problemi vascolari, tra cui un’eruzione petecchiale – la stessa eruzione che aveva documentato il prof. Roy Swank. Mio marito presentava anche un’estrema ipercoagulazione e degli enzimi epatici elevati. (10) Facendo un collegamento della sua malattia al suo sistema vascolare, sono stata in grado di mettere insieme le ricerche peer-reviewed pubblicate per affrontare questi fattori. Dal momento della sua diagnosi, sette anni fa, lui segue una dieta e uno stile di vita attivo basato sul programma del prof. Swank – combinato con la ricerca moderna sulla salute endoteliale e l’EDRF (ossido nitrico), pubblicata dal dott. John Cooke, autore di The Cardiovascolare Cure. (11)
E’ stato sottoposto ad angioplastica presso la Stanford University oltre cinque anni fa, per risolvere una grave stenosi della sua vena giugulare sinistra e del seno durale. (12) Dopo il successo del trattamento endovascolare, che è approvato per la stenosi durale del seno (13), la sua atrofia della materia grigia si è invertita, come documentato dalla risonanza magnetica (MRI). Questo fatto rende difficile affermare che i suoi miglioramenti sono dovuti al placebo. Oggi lui fa jogging, sci, mountain bike, escursioni e lavora per giornate intere. Non male per un uomo di 51 anni con la SM. Dopo l’angioplastica, la sua intolleranza al caldo è sparita, il suo deterioramento cognitivo e la stanchezza enormemente ridotti. I suoi problemi alla vescica e gli spasmi sono rientrati. Non soffre più di apnea notturna centrale. Non ha avuto ulteriori lesioni o progressione della SM. E sì, è un meraviglioso aneddoto; come lo sono le migliaia di altri pazienti con SM che sono stati sottoposti ad angioplastica e hanno avuto benefici. O le migliaia di altri pazienti, come il dott. Terry Wahls e il dott. George Jelinek, che hanno modificato la loro dieta, aumentato l’esercizio fisico aerobico, smesso di fumare, utilizzato la terapia con raggi UV, e hanno trovato la speranza con dei trattamenti cardiovascolari “alternativi”.
Dov’è la curiosità intellettuale dei neurologi? Perché la continua dissociazione del cervello con il sistema cardiovascolare e i vasi sanguigni?
E’ tempo di ammettere che — la neuroimmunologia ha fallito con i pazienti con SM. Questo è esattamente il motivo per cui molti pazienti e gli operatori sanitari si rivolgono a trattamenti al di fuori del paradigma autoimmune dell’EAE. I neurologi devono includere, attraverso silos accademici, le nuove ricerche sull’endotelio e sulla componente vascolare della SM. L’indagine sulla CCSVI è solo agli inizi. La neurologia ha avuto 80 anni di EAE, e molti, molti fallimenti. L’endotelio vascolare e il sistema venoso extracranico meritano un pò più di tempo e di sforzi, prima di proclamare la fine della ricerche.
La invito al dialogo, dott. Bourdette – e sarei felice di condividere i suoi pensieri su questa lettera nel mio blog e con la comunità online sulla CCSVI. La invito anche a considerare la continua ricerca della Società Internazionale per la Malattie Neurovascolari. (14)
sinceramente,
Joan Beal
Riferimenti:
1. Zivadinov R, Magnana C, Galeotti R, Schirda C, Menegatti E, Weinstock-Guttman B, Marr K, Bartolomei I, Hagemeier J, Maiagoni AM, Hoinacki D, Kennedy C, Beggs C, Salvi F, Zamboni P Changes of cine cerebrospinal fluid dynamics in patients with multiple sclerosis treated with percutaneous transluminal angioplasty: a case-control study. Journal of Vasc. Interv. Radiology 2013 Jun;24(6):829-38.
2. Swank RL. Subcutaneous hemorrhages in multiple sclerosis. Neurology. 1958; 8: 497-498.
3.. Swank RL: Plasma and multiple sclerosis – past and present; in: Multiple Sclerosis: Immunological, Diagnostic and Therapeutic Aspects. London, John Libbey Eurotext, 1987, pp 217-220.
4.. D’haeseleer M., Cambron M., Vanopdembosch L, De Keyser, J. Vascular aspects of multiple sclerosis.Lancet Neurology. 2011 Jul;10(7):657-66.
5. Narayan P, Zhou Y, Hasan K, Datta S, Sun X, Wolinsky J. Hypoperfusion and T1 hypointense lesions in white matter in MS. Multiple Sclerosis Journal. March 2014 vol. 20 no. 3365-373
6. Brenda R. Chen, PhD; Mariel G. Kozberg, MPhil; Matthew B. Bouchard, PhD; Mohammed A. Shaik, BS; Elizabeth M. C. Hillman, PhD Vascular Medicine-A Critical Role for the Vascular Endothelium in Functional Neurovascular Coupling in the Brain. J Am Heart Assoc. 2014;3:e000787
7. Behan, P Chaudhuri, A. EAE in not a useful model for demyelinating disease. Multiple Sclerosis and Related Disorders. 01/2014
Behan, P Futility of the Autoimmune orthodoxy in MS research. Expert Rev. Neurother. 10(7), 1023–1025 (2010)
8. Steinman, L Zamvil, S Virtues and Pitfalls of EAE for the development of therapies for multiple sclerosis, TRENDS in Immunology Vol.26 No.11 November 2005
9. Gold, R Linington, C Lassman, H. Understanding pathogenesis and therapy of MS via animal models: 70 years of merits and culprits in EAE research. Brain doi:10.1093 2006.
10. Tremlett H, Seemüller S, Zhao Y, Yoshida EM, Oger JD, Petkau J. Liver test abnormalities in multiple sclerosis: findings from placebo-treated patients. Neurology. 2006 Oct 10;67(7):1291-3.
11. Cooke, JP. Therapeutic interventions in Endothelial Dysfunction. Clin. Cardiol. Vol. 20 (Suppl. II), II-45–II-51 (1997)
12. Dake MD, Dantzer N, Bennett WL, Cooke, JP. Endovascular correction of cerebrovenous anomalies in multiple sclerosis: a retrospective review of an uncontrolled case series. Vascular Medicine 2012 Jun;17(3):131-7. doi: 10.1177/1358863X12440125. E2012
13. Arac, A Lee, M Steinberg, G Efficacy of endovascular stenting in dural venous sinus stenosis Neurosurg Focus 27 (5):E14, 2009
14. www.isnvd.org
Fonte: http://www.ccsvi-sm.org/node/2021
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