Il suo gruppo è stato una scuola che ha scoperto e influenzato la carriera di artisti del calibro di Eric Clapton, Jack Bruce, Peter Green, John McVie, Mick Fleetwood, Mick Taylor, Walter Trout, Coco Montoya e tanti altri.
Il suo nome è legato alla nascita del blues rock e ai gruppi più importanti degli anni 60 e 70.
Dopo tre anni di servizio militare in Corea,dove acquista la sua prima chitarra elettrica, ritorna a Manchester, s'iscrive all'Università ed inzia a suonare con un suo gruppo.
Nel 1963 sceglie definitivamente la musica e si trasferisce a Londra.
Nasce il suo mitico gruppo John Mayall e i Bluesbreakers e l'anno dopo registra la sua prima incisione Crawling Up a Hill e Mr. James.
Lo stesso anno accompagna John Lee Hooker nel suo british tour.
Clapton esce e viene sostituito da Peter Green, John McVie lascia ma rientrerà presto ed entra Jack Bruce.
Nel 1965 torna Clapton e registrano un singolo On Top of the World ed alcuni brani che poi usciranno nel 69 con Looking Back e nel 77 con Primal Solos.
Nel 1966 esce quel Bluesbreakers with Eric Clapton, album mitico precursore del british blues e del blues rock.
Torna Peter Green e nel 67 esce A Hard Road, ma lo stesso anno lascia con altri tre musicisti per formare i Fleetwood Mac.
Mayall chiama David O'List, appena sedicenne, che subito poi lascia per formare i Nice con Keith Emerson.
Entrano Terry Edmonds e il diciannovenne Mick Taylor.
Nel 1967 registra The Blues Alone dove dimostra la sua grande maestria come polistrumentista.
Lo stesso anno registra Crusade con un gruppo formato da Mick Taylor alla chitarra, Hughie Flint e Keef Hartley alla batteria, Chris Mercer e Rip Kant ai sax.
Dopo un tour in U.S. Mayall sostituisce Tillman con un quindicenne Andy Fraser che lascerà dopo solo sei settimane per formare un altro gruppo storico i Free,gli subentra Tony Reeves, già New Jazz Orchestra.
Hartley viene sostituito dal battersta Jon Hiseman anche lui New Jazz Orchestra e prima Graham Bond Organization, dove aveva già suonato Jack Bruce.
Nel 1968 entra Henry Lowther,violino e cornetta.
Hiseman, Reeves and Heckstall-Smith lasciano per fromare i Colosseum e la nuova lineup comprende Mick Taylor, il batterista Colin Allen e il giovane bassista Stephen Thompson.
Nel 1968 il nuovo quartetto incide Blues from Laurel Canyon.
Taylor lascia nel 1969 per unirsi ai Rolling Stones mentre Allen forma gli Stone The Crows, poi raggiunto anche dal bassista Thompson. Mayall recluta il chitarrista John Mark, già conosciuto per aver suonato con Marianne Faithfull e per aver fatto parte dei Sweet Thursday e il sassofonista John Almon, già Zoot Money e Alan Price.
Esce poi USA Union dove il violino sostituisce gli strumenti a fiato e Memories dove il gruppo diventa un trio.
Nel 1970 riunisce tutti i musicisti che lo avevano seguito in questi anni ed esce il doppio album Back To The Roots con Clapton, Mick Taylor, Harvey Mandel e Jerry McGee alle chitarre, Thompson e Larry Taylor al basso, Keef Hartley e Paul Lagos alla batteria.
Back to the Roots non promuove nuovi nome e gli albums USA Union e Memories vengono incisi con musicisti americani: Mayall non è più il punto centrale del blues rock inglese.
La lista dei musicisti che hanno cominciato con lui rimane impressionante, nomi che sono arrivati a grandi successi e tutto grazie a questo talent scount innamorato perso del blues.
Nel 71 produce una jazz session per Albert King e poi inizia un tour con i musicisti che aveva collaborato in studio.
L'anno dopo esce il live Jazz Blues Fusion con Mayall all'armonica, chitara e piano, Blue Mitchell alla tromba, Clifford Solomon e Ernie Watts ai sax, Larry Taylor al basso, Ron Selico alla batteria e Freddy Robinson alla chitarra.
Con lo stesso gruppo esce nel 73 il live Moving On.
Nel 78 esce The Last Of The British Blues dove torna alla sua musica un electric blues suonato da musicisti rock con chiari riferimenti al jazz e al pop.
Nel 1982 riunisce Mick Taylor, John McVie e Collin Allen per un breve tour ed un live.
Nel 2001 per festeggiare i 40 anni di carriera esce Along for the Ride con tanti Bluesbreakers vecchi e nuovi e con Gary Moore, Jonny Lang, Steve Cropper, Steve Miller, Otis Rush, Billy Gibbons, Chris Rea e tanti altri.
L'ultimo album è Tough del 2009.
E' ancora attivo e sempre in giro per il mondo, non è mai arrivato al grande successo ed è sconosciuto al grande pubblico, ma rimane un personaggio centrale e fondamentale per tutto lo sviluppo di quel blues rock che lui contribuisce ad inventare e che rimane il punto più alto della musica degli anni 60 e 70.
Un livello tale di qualità di brani e di artisti assolutamente unico che non sarà più possibile ripetere.