Jodorowsky è noto in gran parte per i film da lui diretti, come "El Topo", pellicola del 1971 che lo rivelò al pubblico internazionale, la storia di un abilissimo pistolero, soprannominato appunto El Topo, che per amore di una donna lascia il figlioletto Miguel in una missione e accetta di combattere in duello quattro maestri invincibili. Dopo averli battuti la donna lo tradisce sparandogli al petto. El Topo si risveglia in una grotta, dove è stato trascinato da una comunità di esseri deformi. Inizia per lui una nuova esistenza.
Altra pellicola molto importante senza dubbio sarò per Jodorowsky: "La montagna sacra" del 1973. A Città del Messico un ladro dopo una serie di peripezie giunge in cima ad una torre dove si trova il laboratorio un misterioso alchimista che chiede al ladro se desidera essere trasformato in un essere immortale. L'uomo accetta e l'alchimista gli presenta coloro che gli saranno compagni nel lungo e faticoso viaggio iniziatico; si tratta di altri sette ladri, tra i più potenti della Terra. L'obiettivo da raggiungere sarà la Montagna Sacra: qui infatti risiedono i nove saggi, detentori del segretto dell'Immortalità, di cui loro dovranno prendere il posto.
Altro grande successo, questo del 1988, è "Santa sangre" o Sangue santo, una storia di sofferenza e mancanza, simbolo e specchio di una realtà troppo spesso ingiusta verso le persone. Fenix è rinchiuso in un manicomio. La sua è stata un'esistenza travagliata da un'infanzia difficile. Da piccolo Fenix ha lavorato come mimo e mago in un circo a Città del Messico. Suo padre Orgo era un lanciatore di coltelli, alcolizzato, donnaiolo, volgare e violento. Sua madre Concha era una fanatica religiosa che venerava con irrefrenabile ossessione l'immagine santa di una giovane senza braccia. La figura rappresentava una ragazza brutalmente seviziata da due uomini che era riuscita a salvare la verginità ma non le proprie braccia, amputate dagli aggressori. L'unico rapporto affettuoso per Fenix è quello con Alma, una ragazza sordomuta. Ma un tragico evento sconvolgerà la sua vita e la sua mente allontanandolo dalla ragazza.
Nel 1991 ha girato Il ladro dell'arcobaleno con Peter O'Toole e Omar Sharif; nel 2005 ha interpretato Ludwig van Beethoven in Musikanten di Franco Battiato e successivamente, nel 2007 è tornato a recitare per l'artista catanese in Niente è come sembra.