Tra le guest star della stagione troviamo Rebecca Tobin, (Glee). La sesta stagione riprende gli ultimi avvenimenti della quinta: Sam e Callen sono rimasti intrappolati a bordo di un sottomarino, pronto a colpire San Diego e tutta la California in uno dei più grandi attentati terroristici di sempre. Toccherà a Henrietta, Kensi e Marty rintracciare il sottomarino e salvare i compagni.
Questa sesta stagione, oltre ai collaudati e fortunati momenti action, ci darà la possibilità di scavare nel passato più intimo dei protagonisti, riportando alla luce persone e situazioni fondamentali nella loro storia. La nuova stagione riesce ad appassionare lo spettatore proponendo trame avvincenti e storie attuali, il tutto ambientato in uno dei più bei paesaggi al mondo.