Come molti dei patrizi veneziani divenne magistrato, ma per passione personale e, si dice, per rivalità col fratello maggiore, si dedicò allo studio delle lettere e della musica. Fu proprio in quest'ultimo campo che eccelse maggiormente e si guadagnò un posto nella storia di Venezia.
Nel 1720 scrisse "Il teatro alla moda" dove metteva in ridicolo il mondo dell'opera, dal poeta al compositore, dall'impresario alle cantanti, dai ballerini alle comparse. Non venne risparmiato nemmeno il giovane compositore Antonio Vivaldi per la sua presunta relazione con l'allieva Anna Giraud.
Marcello frequentava spesso il Ghetto per ascoltare e trascrivere i canti liturgici ebraici, sui quali basò il suo più famoso ciclo di composizioni: L'estro poetico armonico.
Nel 1728 sposò la giovane allieva Rosanna Scalfi, una popolana dalla voce melodiosa. Il matrimonio non fu ben visto dalla famiglia e così lui continuò a vivere a Palazzo e lei presso la madre...
Il 16 agosto di quello stesso anno gli accadde uno strano fatto: stava ascoltando messa ai Santi Apostoli quando una lastra tombale si ruppe proprio sotto i suoi piedi e si ritrovò dentro la fossa. Balzò fuori immediatamente, ma quello che poteva sembrare un banale episodio fu vissuto da Benedetto come un funesto presagio; cadde in crisi profonda e mutò stile di vita e umore. Questo comunque non impedì la creazione di opere che lo resero celebre e apprezzato.
A lui è dedicato il Conservatorio di Venezia sito in Palazzo Pisani.
Il termine "conservatorio" è nato proprio a Venezia, infatti i numerosi istituti sorti in città come i Mendicanti, l'Ospedaletto e la Pietà miravano, attraverso l'insegnamento della musica, a "conservare" i giovani onesti.