Con il definitivo spostamento della capitale del Giudicato di Cagliari da Karalis a Santa Igia, avvenuto non più tardi del tentativo d’invasione arabo del 1015-1016, il territorio in cui sorgeva l’antica città, già provato dalle scorribande barbariche e saracene per tutta la seconda metà del I millennio, venne progressivamente abbandonato dalla popolazione. All’inizio del XIII secolo, i Pisani, già da due secoli assidui frequentatori dell’isola, al pari dei rivali genovesi, iniziarono ad interessarsi al colle che dominava da una posizione centrale ed elevata il territorio della città abbandonata, come luogo ideale per stabilire un presidio di salvaguardia degli interessi commerciali e territoriali che la Repubblica Marinara aveva nel sud dell’isola. A tale scopo, nel 1217 i fratelli Ubaldo I e Lamberto Visconti, rispettivamente Podestà di Pisa e Giudice di Gallura, costrinsero la Giudicessa cagliaritana Benedetta di Lacon-Massa a cedere il colle e a fare un formale atto di vassallaggio nei confronti di Pisa, sotto la minaccia dell’invasione del suo territorio. Benedetta, rimasta vedova nel 1218 , fu obbligata a sposare lo stesso Lamberto.
Nonostante il matrimonio, la situazione per i pisani fu tutt’altro che tranquilla nei successivi decenni, a causa dei concomitanti interessi dei rivali genovesi e dell’ostilità della popolazione e del Papa Onorio III. Ciò comunque non impedì di iniziare l’opera di fortificazione e di edificazione della cittadella, battezzata Castel di Castro, governata da due castellari scelti da Pisa e regolata da un codice, il Breve di Castel di Castro. Tra i primi edifici ad essere costruiti ci fu la Chiesa di Santa Maria in Castello, di cui si ha la prima menzione nel 1254. Questa chiesa divenne Cattedrale dopo la distruzione di Santa Igia e della relativa Cattedrale di Santa Cecilia nel 1258, dopo alcuni anni turbolenti che videro anche la temporanea cacciata dei pisani dall’acropoli, voluta dal Giudice Chiano e dai suoi alleati genovesi. Con la distruzione di Santa Igia, gli abitanti superstiti iniziarono a stabilirsi alle propaggini del Colle di Castello, andando a formare i nuclei originari di altri due quartieri storici cagliaritani: Stampace, a vocazione artigianale, e Villanova, a vocazione agricola. Il quarto dei quartieri storici, La Pola o Marina, divenne residenziale solo dopo la conquista dei Catalano-Aragonesi del 1326, mentre sotto Pisa l’area, opportunamente fortificata, venne adibita alle attività portuali.
Dopo la disfatta nella Battaglia della Meloria nel 1284 e la successiva onerosa pace con Genova del 1288, Castel di Castro avrebbe dovuto passare in mano genovese, ma il Podestà e Capitano del Popolo Ugolino della Gherardesca disattese il trattato e anzi si impegnò per rafforzare il dominio di Pisa. La fortificazione della città venne allargata ai borghi di Villanova e Stampace, come testimonia la Torre dello Sperone, nell’odierna via Porto Scalas, al limite della zona alta di Stampace. Un’iscrizione riporta il casato del castellaro che ne volle la costruzione, Alberti, e la data di completamento, marzo 1293. Un ulteriore rafforzamento delle fortificazioni avvenne all’indomani dell’infeudazione del Regno di Sardegna, creato appositamente da Papa Bonifacio VIII nel 1297, alla Corona d’Aragona, come ricompensa per la rinuncia al Regno di Sicilia. Temendo l’attacco degli aragonesi, i pisani si adoperarono per il più poderoso intervento di rafforzamento. In particolare, all’architetto cagliaritano, ma di formazione pisana, Giovanni Capula venne affidato l’incarico di progettare e dirigere i lavori di tre torri poderose, tutte nel tipico calcare bianco cagliaritano attinto dal Colle di Bonaria.
La prima fu la Torre del Leone, detta anche dell’Aquila, che venne bombardata a più riprese nel corso del settecento; i resti vennero inglobati nell’ottocentesco Palazzo Boyl, situato in prossimità del moderno Bastione di Saint Remy. Successivamente vennero erette le due torri gemelle di San Pancrazio e dell’Elefante, poste rispettivamente al limite settentrionale e sudoccidentale di Castel di Castro, la prima completata nel 1305 e la seconda nel 1307, entrambe arrivate in ottimo stato di conservazione ai giorni nostri e punte di diamante del patrimonio monumentale della città. La città dovette assumere un aspetto temibile, tanto che l’esperto Capitano Corrado Lancia, su espressa richiesta di informazioni da parte di Giacomo II d’Aragona, la definì “quasi inspugnabile”. Ma nonostante ciò, quando il re aragonese decise di occupare il sud dell’isola per rendere effettiva l’infeudazione, Castel di Castro finì per capitolare nel 1326 agli assedianti che avevano posto il loro presidio sul Colle di Bonaria. Alla resa dei conti, i pisani che tanto si affacendarono in opere urbanistiche civili, religiose e militari, poterono godere del loro mirabile lavoro solo per pochi decenni.