È da questa esigenza di cambiare tutto che parte la quarta stagione, dopo le vicende della terza in cui il mondo dell'infermiera, interpretata da Edie Falco, sembra essere crollato. Suo marito Kevin, stanco delle continue bugie, le ha chiesto la separazione; il suo amante, nonché spacciatore, Eddie l'ha abbandonata al suo destino e la sua amica e collega Eleanor O'Hara par non essere più disposta a perdonarle ogni cosa.
Senza contare il lavoro in ospedale che, nonostante la sua innegabile bravura e il suo talento per le diagnosi più difficili, si complica con l'arrivo del nuovo direttore Mike Cruz, pronto a rivoluzionare la vita dei suoi dipendenti. Mai come ora per lei sarà vitale scegliere tra il baratro e la redenzione per recuperare la fiducia in se stessa e per ricucire tutti quei rapporti che sembrano inevitabilmente perduti.