I glucocorticoidi sopraregolano diversi geni antinfiammatori
I fattori di trascrizione possono regolare molti geni. Di conseguenza, l’inibizione dei fattori di trascrizione ad azione proinfiammatoria, da parte dei glucocorticoidi, modula miriadi di risposte.
Il ruolo centrale dei glucocorticoidi, nel controllare le risposte immunitarie, suggerisce che vi sia una stretta e vicendevole regolazione tra vie infiammatorie e antinfiammatorie.
Durante la risposta infiammatoria, l’IL-1, l’IL-6 e il TNF-α mediano in modo prevalente il feedback regolatorio sull’asse HPA (asse ipotalamo-ipofisi-surrene). Queste citochine possono indipendentemente, ma anche sinergeticamente, stimolare il rilascio di ACTH. Ciò comporta un incremento della produzione di glucocorticoidi che controbilancia la risposta infiammatoria. Meccanismi difettosi nel funzionamento dell’asse HPA possono quindi comportare una maggiore suscettibilità nei confronti delle malattie infiammatorie. Difetti dell’asse HPA incrementano la suscettibilità e la severità dell’infiammazione. L’iperattività dell’asse HPA, in assenza di infiammazione come nel Cushing, causa immunosoppressione e aumenta la suscettibilità all’infiammazione.
Azione sui geni antinfiammatori
I glucocorticoidi hanno effetti immunosoppressori e uno dei meccanismi coinvolti è legato all’attivazione di geni che regolano negativamente l’infiammazione. Infatti, i glucocorticoidi sopraregolano diversi geni antinfiammatori. Ad esempio, quello che regola la sintesi di lipocortina. Questa proteina inibisce l’enzima fosfolipasi A2, responsabile della scissione dei fosfolipidi di membrana e della conseguente formazione di acido arachidonico. Questo è un acido grasso polinsaturo a lunga catena, presente nei fosfolipidi di membrana. È precursore di importanti metaboliti intracellulari, come prostaglandine, leucotrieni, trombossani e altre sostanze che svolgono un ruolo di mediatori chimici di fenomeni immunitari, quali anafilassi, allergia e infiammazione.
L’induzione della sintesi di lipocortina, da parte dei glucocorticoidi, blocca la formazione di acido arachidonico e dei suoi metaboliti e può in parte spiegare l’effetto immunosoppressivo e antinfiammatorio dei glucocorticoidi.
In ogni caso, gli effetti antinfiammatori dei glucocorticoidi sono dovuti in modo prevalente all’inibizione dei fattori di trascrizione proinfiammatoria, come l’NFkB, AP-1 e NF-AT. Questi sono attivati da molti stimoli e sono considerati dei fattori fondamentali nella risposta infiammatoria.
L’endotelio vascolare ha un ruolo cruciale nelle risposte immunitarie direzionando i leucociti nel sito di infiammazione. I glucocorticoidi regolano negativamente l’espressione delle molecole di adesione (I-CAM-1, E-selectine) inibendo la risposta infiammatoria. Parallelamente a questi effetti inibitori, i glucocorticoidi sopraregolano alcuni geni proinfiammatori, correlati alla risposta immunitaria innata. Questa sopraregolazione di geni proinfiammatori, da parte dei glucocorticoidi, suggerisce un interessante meccanismo discriminante tra immunità innata e acquisita. È stato ipotizzato che i glucocorticoidi stimolino la clearance di antigeni promuovendo così la risposta immunitaria innata, mentre inibiscono la risposta immunitaria acquisita.
Azione immunitaria
I glucocorticoidi inibiscono l’espressione di diverse citochine, come IL-1, IL-6, IL-8, IL-11, IL-12, IFN-γ e TNF-α. Inoltre, modulano l’espressione di diversi recettori per le citochine, come quelli per il TNF-α, IFN-γ, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12. In particolare, sottoregolano il recettore dell’IL-4 (che stimola la risposta TH2 ed è correlata alle reazioni allergiche).
Si ritiene che i glucocorticoidi agiscano a livello multiplo sulla risposta immunitaria. Infatti, possono attivare l’espressione di proteine antinfiammatorie (per es. lipocortine), possono inibire l’attività trascrizionale di fattori di trascrizione proinfiammatoria (per es. NFkB), possono alterare la produzione di citochine e ridurre l’espressione dei recettori per le citochine. Questi meccanismi possono avere diverse conseguenze sulle risposte immunitarie, comprendono anche un’inibizione della migrazione dei leucociti (per inibizione dell’espressione di molecole di adesione) e un’inibizione dello sviluppo dei linfociti T.
I glucocorticoidi inibiscono selettivamente la risposta TH1 (selezionata dall’IL-12) e stimolano la risposta TH2 (orientata in senso anticorpale). Ciò è dovuto principalmente all’inibizione della produzione di IL-12 da parte delle cellule che presentano l’antigene. Inoltre, i glucocorticoidi inibiscono anche l’espressione dei recettori dell’IL-12 sulle cellule T e sulle cellule NK.
Conclusione
Si può sintetizzare che i glucocorticoidi possono inibire la risposta immunitaria attivando l’espressione di proteine antinfiammatorie, possono inibire l’attività trascrizionale di fattori di trascrizione proinfiammatoria, possono alterare la produzione di citochine e ridurre l’espressione dei recettori per le citochine. Questi meccanismi hanno diverse conseguenze sulle risposte immuni, comprendono anche lo sviluppo dei linfociti T e la migrazione dei leucociti verso il sito di infiammazione, per inibizione dell’espressione delle molecole di adesione.
Il ruolo immunomodulatorio dei glucocorticoidi comprende anche alcuni effetti di stimolo sul sistema immunitario che dipendono dai loro livelli plasmatici. In generale, i glucocorticoidi sopprimono la risposta TH1 ed incrementano la risposta TH2. In particolare, sono in grado di incrementare la produzione di immunoglobuline e di controllare il traffico e la compartimentazione dei linfociti secondo un ritmo circadiano che, nei soggetti sottoposti ad attività diurna e riposo notturno, è caratterizzato da minimi livelli di linfociti circolanti 3-4 ore dopo il picco plasmatico del cortisolo.
Per ulteriori approfondimenti su questo argomento si rinvia al testo Multidisciplinarietà in Medicina