Se la pipeline SMA era fino a pochi anni fa piuttosto ristretta, non più di 3-4 possibili trattamenti, ora essa si è notevolmente arricchita, potendo contare su almeno una diecina di potenziali candidati al trattamento dell’atrofia muscolare spinale. Si va dal farmaco neurotrofico olesoxime alla terapia con cellule staminali proposta da California Stem Cells, dalle chinazoline in sviluppo presso Repligen alla terapia antisenso di ISIS, dai regolatori dello splicing proposti da Paratek e PTC alla terapia genica di Ohio State University e Genzyme. Un insieme di candidati farmaci che potrebbe portare tra il 2015 e il 2019 ad una concreta terapia contro la SMA. Tra quest’anno e i prossimi due inizieranno i trial terapeutici sull’uomo con tutti questi possibili trattamenti: un risultato fino a poco tempo fa inimmaginabile che ci fa concretamente sperare che la SMA stia per essere finalmente sconfitta.
Il processo di scoperta e sviluppo di un farmaco presenta un iter molto lungo e privo di certezze; di fatto si tratta di un investimento ad alto rischio per le compagnie farmaceutiche coinvolte. Tipicamente il processo dura dai 10 ai 15 anni, a seconda del tipo di farmaco e della patologia che dovrebbe trattare. Per le malattie orfane sono previsti dei percorsi facilitati che ne accelerano i tempi di sviluppo, nonché dei benefici economici e fiscali che possano favorire gli investimenti nei singoli progetti.Soltanto il 15% dei possibili farmaci arrivano alla fine del processo di sviluppo, cioè alla commercializzazione, a causa di molteplici motivi, legati soprattutto all’efficacia del farmaco ma anche alla sua tossicità e alla scarsa concentrazione nei tessuti bersaglio.
La pietra miliare del processo di sviluppo di un farmaco è rappresentata dalla concessione dell’autorizzazione alla sperimentazione sull’uomo da parte delle competenti autorità; questo traguardo tuttavia non assicura che il candidato sotto studio arrivi effettivamente all’approvazione quale farmaco. Bisogna che esso passi tutto l’iter della sperimentazione attraverso i trial clinici: tipicamente essi sono di tre livelli, il primo centrato soprattutto sulla sicurezza e tollerabilità del farmaco, il secondo sulla sua efficacia, il terzo sul suo reale beneficio nei pazienti. Fortunatamente per le malattie orfane come la SMA i trial di fase II e III vengono spesso accorpati.
Ma vediamo nel dettaglio i singoli progetti e come essi si posizionano nella pipeline del farmaco SMA:-
1) Olesoxime. Sponsor: Trophos (Francia). Attualmente nella fase II/III dei trial clinici. Fine dell’arruolamento pazienti: terzo trimestre 2011. Si tratta di un composto neuroprotettivo con designazione ufficiale di farmaco orfano per il trattamento della SMA 5q.
2) RG3039. Sponsor: Repligen Corporation (USA). Ha ottenuto recentemente l’autorizzazione alla sperimentazione sull’uomo. In procinto di iniziare la fase I dei trial clinici. Il composto RG3039, appartenente alla famiglie delle chinazoline, è un inibitore di un enzima di trasformazione dell’RNA, capace di aumentare la produzione di SMN.
3) MotorGraft. Sponsor: California Stem Cell (USA). Attualmente in attesa di ottenere il via libera alla sperimentazione di fase I. MotorGraft è una popolazione ad alta purezza di motoneuroni derivati da cellule staminali embrionali umane da impiegare nel trapianto in pazienti SMA I.
4) ISIS-SMNRx. Sponsor: Isis Pharmaceuticals (USA). Inizio previsto dei trial di fase I: fine 2011 o inizio 2012. Si tratta di un farmaco antisenso (ASO) studiato per correggere lo splicing difettoso del gene SMN2 e aumentare la produzione della proteina SMN.
5) Terapia genica. Sponsor: Ohio State University (USA). Inizio previsto dei trial di fase I: 2012. Il progetto prevede l’utilizzo di uno speciale tipo di virus (AAV9) per il trasporto nella cellula del gene corretto SMN1. Progetti analoghi sono in sviluppo da parte di Genzyme e University of Sheffield/AFM: l’inizio della sperimentazione sull’uomo è previsto per il 2012-2013.
6) Indoprofene. Sponsor: NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke – USA). Inizio previsto della sperimentazione sull’uomo: 2012. Si tratta del cosiddetto SMA Project dell’istituto pubblico statunitense per l’utilizzo di derivati dell’indoprofene nella SMA: il composto è un antinfiammatorio non steroideo destinato ad aumentare i livelli SMN nei tessuti.
7) PTK-SMA1. Sponsor: Paratek Pharmaceuticals (USA). La sperimentazione sull’uomo potrebbe iniziare nel 2013. Il composto, appartenente alla famiglia delle tetracicline, mira a correggere lo splicing difettoso del gene di backup SMN2, incrementando i livelli proteici SMN.
8) PTC. Sponsor: PTC Therapeutics. Si prevede l’entrata nella sperimentazione clinica entro il 2013. Anche questo composto è un regolatore dei livelli proteici SMN. Attualmente è nella fase di ottimizzazione farmacologica. Analoghi progetti sono in sviluppo anche presso Novartis (con tempistica analoga) e Indiana University (più arretrato nell’avanzamento).
9) Benzoimidazolo. Sponsor: NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke – USA). Si è ancora alle prime fasi dello sviluppo. Rientra anch’esso nel SMA Project.
(fonti: la ricerca contro la sma SMA Foundation, FSMA)