L’ossido di azoto (NO) è un gas solubile
L’ossido di azoto (NO) è un gas solubile, è prodotto dall’amminoacido arginina per mezzo dell’enzima ossido di azoto sintetasi (NOS). È coinvolto come messaggero in molti processi, ad esempio nella vasodilatazione, nell’inibizione dell’aggregazione piastrinica, nelle risposte infiammatorie e immunitarie e come neurotrasmettitore. Esso, essendo un gas, può diffondere rapidamente nelle cellule vicine e controllare il loro metabolismo. È molto instabile, l’emivita è di 1-5 secondi e quindi viene convertito in composti biologicamente inattivi.
L’ossido di azoto è prodotto in molte regioni dei neuroni, inclusi i dendriti, è rilasciato subito dopo la sua sintesi, ossia diffonde fuori dalla cellula subito dopo essere stato prodotto. Non attiva recettori di membrana, ma entra nelle cellule vicine dove attiva un enzima responsabile della produzione di un secondo messaggero, il GMP ciclico.
La biosintesi rappresenta l’unico mezzo di regolazione dei livelli di NO e l’ossido di azoto sintetasi (NOS) è uno degli enzimi più regolati in campo biologico. Il NOS ossida il gruppo guanidina della L-arginina in un processo che consuma NADPH e libera NO e citrullina.
Nei mammiferi, il NOS esiste in tre forme: inducibile (iNOS), endoteliale (eNOS) e neurale (nNOS).
L’ossido di azoto sintetasi endoteliale (eNOS) è calcio dipendente, genera NO nei vasi sanguigni ed è coinvolto nella regolazione delle funzioni vascolari. Soggetti con aterosclerosi, diabete o ipertensione arteriosa spesso presentano una ridotta produzione di NO.
L’ossido di azoto sintetasi inducibile (iNOS) è calcio indipendente, è prodotto da tutte le cellule nucleate, la sua attivazione è molto bassa in condizioni basali e viene stimolato in corso di infiammazione da endotossine batteriche (come il lipopolisaccaride) e citochine, come TNF-α, IL-1β o IFN-γ. Viene inibito da glucocorticoidi, IL-4, IL-8 e IL-10.
L’NO ha proprietà antinfiammatorie, inibendo la sintesi e l’espressione di citochine e molecole di adesione che attirano molecole infiammatorie. Questo effetto è mediato dall’inibizione dell’attivazione del fattore di trascrizione nucleare NFkB che si lega alla regione promoter del gene che codifica per proteine infiammatorie.
L’ossido di azoto sintetasi neurale (nNOS) è un enzima Ca2+-calmodulina dipendente, è prodotto dalla glia, dai neuroni, dalle cellule della macula densa renale, dalle cellule del muscolo scheletrico, dalle cellule β pancreatiche e dall’epitelio polmonare.
L’NO derivato dall’nNOS nella glia inibisce l’NFkB, mentre gli inibitori del NOS aumentano l’attivazione basale dell’NFkB. Alcuni dati suggeriscono che l’nNOS negli astrociti regoli l’attività dell’NFkB e l’espressione dell’iNOS e portano a ritenere che l’nNOS sopprima tonicamente i geni che regolano l’NFkB nel SNC.
L’NO sembra influenzare il rilascio di altri neurotrasmettitori, infatti gli inibitori del NOS bloccano il rilascio di neurotrasmettitori, come l’acetilcolina e la dopamina. L’NO in eccesso è tossico per i neuroni e questa tossicità è ampiamente mediata da un’interazione con l’anione superossido che genera perossinitrato.
L’attivazione dei recettori NMDA, da parte del glutammato, comporta l’entrata di ioni calcio che si legano alla calmodulina attivando l’nNOS. Il NOS sintetizza l’NO in base alla disponibilità di L-arginina, fornita principalmente dalle cellule gliali. L’NO può diffondersi anche nelle sinapsi che originariamente rilasciano glutammato, questo trasporto retrogrado di NO è in grado di rinforzare il segnale e determinare un potenziamento a lungo termine (LTP).
L’attivazione prolungata dei recettori del glutammato NMDA, con conseguente produzione di NOS e formazione di NO, è implicata anche nella morte cellulare, secondaria a danneggiamenti del DNA e diminuita sintesi di ATP.
Le cellule gliali producono NGF (Nerve Growth Factor), un fattore neurotrofico che ha diverse funzioni nel sistema nervoso in via di sviluppo. Da alcuni studi è emerso che l’NO può sottoregolare il rilascio di NGF nel SNC e si ritiene che l’NO, prodotto dalla microglia, sopprima l’NGF derivato dagli astrociti.
Per ulteriori approfondimenti su questo argomento si rinvia al testo Multidisciplinarietà in Medicina.