Le parole di Eric Kripke, ideatore della serie, descrivono perfettamente lo spirito di questa fortunatissima produzione: "È come un moderno western americano: due pistoleri arrivano in città, combattono i cattivi, baciano la fanciulla di turno e cavalcano via verso il tramonto". I cattivi in questione non sono però né indiani né banditi, ma fantasmi, demoni e altre entità paranormali.
Gli interpreti sono i fratelli Sam e Dean Winchester (Jared Padalecki e Jensen Ackles), giovani "cacciatori" di entità paranormali, in viaggio da un capo all'altro degli Stati Uniti alla ricerca di misteri apparentemente irrisolvibili. Ad accompagnare le avventure dei due giovani c'è una colonna sonora ad alta intensità di decibel, punteggiata di classici dell'hard rock. Se i nemici affrontati in ogni puntata sono ispirati dalle mitologie di tutto il mondo, il look della serie è, d'altra parte, debitore agli elementi più classici della cultura popolare - cinematografica e televisiva - statunitense.
Il cognome dei protagonisti è quello del fucile più celebre del vecchio West e la loro arma preferita è l'altrettanto mitica pistola Colt; il viaggio di Supernatural tra i grandi spazi dell'Ovest si svolge a bordo di una vecchia berlina Impala, campione di presenze sullo schermo nei polizieschi degli anni settanta; ...tra la Route 66 e il "numero della bestia" la differenza è, in effetti, davvero poca.