Genetica: gli oncogeni

La trasformazione di cellule in cellule neoplastiche può derivare da infezioni di virus tumorali, che sono a RNA o DNA, e causano tumori con meccanismi differenti.
Gli oncogeni comprendono un gruppo eterogeneo di geni, i cui prodotti svolgono un ruolo importante nella regolazione delle attività biochimiche cellulari, comprese quelle collegate alla divisione cellulare. Viene detto oncogeno un gene che determina la proliferazione cellulare e quindi, anche il cancro.
Quando i virus con genoma a RNA entrano in una cellula, l’RNA virale è utilizzato come stampo per sintetizzare DNA complementare che viene inserito in una o più posizioni nei cromosomi della cellula. La sintesi di DNA, a partire da RNA, è catalizzata da un enzima virale, la trascrittasi inversa (l’enzima che produce una copia di DNA complementare ad un’elica di mRNA). Questa inversione del normale flusso di informazioni genetiche, da DNA a RNA, ha indotto a definire i virus a RNA con il termine di retrovirus.
Non tutti i retrovirus causano il cancro, ma tutti i virus tumorali a RNA sono retrovirus. Essi trasformano una cellula infettata per azione di uno o più geni, che sono presenti nel genoma virale e sono detti oncogeni virali. I virus, che possiedono oncogeni, sono detti retrovirus trasducenti e il primo retrovirus induttore di tumori che è stato isolato è il virus del sarcoma di Rous.
Quando un retrovirus infetta una cellula il genoma a RNA del virus viene rilasciato dalla particella virale, la trascrittasi inversa fa una copia del genoma sotto forma di cDNA (molecola circolare), detto DNA provirale, che si integra nel genoma della cellula ospite. Una volta integrato, il DNA provirale è trascritto dalla DNA polimerasi II della cellula ospite e vengono prodotti una serie di mRNA virali che codificano per le proteine virali specifiche.
I retrovirus tipici hanno generalmente tre geni che codificano per le proteine necessarie per consentire le funzioni del ciclo vitale del virus.
I geni virali, sfruttando l’apparato trascrizionale della cellula ospite, vengono trascritti e vengono prodotti RNA virali completi. Nella cellula avviene l’assemblaggio di nuovi virus che fuoriescono e possono infettare altre cellule.
La maggior parte dei retrovirus oncogeni non sono in grado di replicare, perché non contengono l’intero set di geni necessari per il completamento del ciclo cellulare. Questi retrovirus trasducenti sono quindi in grado di trasformare le cellule, ma non possono produrre progenie virali, in quanto mancano di uno o più geni per la replicazione. Essi possono produrre una progenie di particelle virali solo se le cellule che li contengono sono state infettate anche da un virus normale, detto virus helper, che può fornire i geni mancanti.
Studi sui retrovirus che inducono tumori hanno consentito di identificare diversi oncogeni virali, in genere chiamati v-onc. Alcuni di questi sono correlati a geni che codificano per fattori di crescita, per proteine simili a recettori dei fattori di crescita e di ormoni, per tirosin-chinasi (proteine localizzate sul lato interno della membrana plasmatica dove esercitano la loro funzione di fosforilazione), per proteine che sembra funzionino come fattori trascrizionali (omologhi delle proteine cellulari che si legano al DNA e ne regolano la trascrizione). In generale, ogni oncogeno virale codifica una proteina che teoricamente potrebbe svolgere un ruolo chiave nella regolazione di geni cellulari.
Le proteine codificate dagli oncogeni virali sono quindi simili a proteine cellulari che hanno importanti funzioni regolative. Molte di queste proteine cellulari sono state identificate isolando prima i geni cellulari omologhi di quelli virali.
Gli omologhi cellulari degli oncogeni virali sono detti proto-oncogeni o, talvolta, oncogeni cellulari normali. Quando i proto-oncogeni sono mutati o traslocati, in modo da causare la formazione di tumori, sono chiamati oncogeni e indicati con c-onc. La maggior parte degli oncogeni umani sono quindi forme mutate di geni, sono detti proto-oncogeni e sono simili ai geni presenti nelle cellule a crescita normale, ossia non tumorali.
Le cellule animali normali contengono dei geni con sequenze di DNA simili a quelli degli oncogeni virali ma essi, a differenza degli oncogeni virali, possiedono introni (sequenze non codificanti presenti negli eucarioti che separano le sequenze codificanti di geni e che vengono rimossi grazie ad una reazione di taglio o splicing).
Un retrovirus trasducente porta inserito nel genoma la forma alterata di un proto-oncogeno cellulare, divenendo un v-onc. Quando il virus trasducente infetta una cellula normale, l’oncogeno trasportato trasforma la cellula in una cellula tumorale. Cellule normali possono, anche in assenza di infezione virale, essere trasformate in cellule tumorali se il proto-oncogene è mutato in oncogene cellulare.
I prodotti proteici dei proto-oncogeni vengono raggruppati in classi distinte e intervengono nel controllo positivo della crescita e del differenziamento. La proteina dell’oncogene, sintetizzata sotto il controllo virale, può essere modificata, oppure essere presente in cellule che normalmente non contengono quel particolare fattore di stimolazione della crescita.
I prodotti proteici degli oncogeni, tra cui fattori di crescita, fattori trascrizionali nucleari (regolatori genetici) o chinasi, sono la causa diretta della trasformazione delle cellule in stato canceroso.
Un aspetto importante riguarda le chinasi. Esse sono enzimi che aggiungono gruppi fosfato a proteine bersaglio, modificandone la funzione, e rappresentano una parte integrante del percorso di trasduzione del segnale cellulare. La fosforilazione delle proteine innesca numerosi cambiamenti metabolici nella cellula e oncogeni, codificanti tirosin-chinasi, possono trasformare una cellula normale in una cellula cancerosa metabolicamente molto diversa. Molte proteine, compresi i recettori dei fattori di crescita, usano la fosforilazione per trasmettere i loro segnali attraverso la membrana plasmatica.
I virus tumorali a DNA sono oncogeni, ma non portano oncogeni come i virus tumorali a RNA. Essi trasformano le cellule in stato canceroso per l’azione di uno o più geni del genoma virale.
I virus a DNA sono classificati in sei famiglie e in cinque di esse si trovano esempi di virus tumorali a DNA: virus dell’epatite B, herpesvirus, adenovirus, poxvirus e papovavirus (a cui appartengono molti papillomavirus, alcuni dei quali causano tumori benigni come verruche, o altri che causano il cancro della cervice).
In genere, i virus tumorali a DNA producono una particella proteica che attiva la replicazione del DNA della cellula ospite. Il genoma virale, sfruttando l’apparato proteico della cellula ospite, viene replicato e trascritto e viene prodotta una progenie di virus che causa lisi, morte cellulare e infezione di altre cellule. In alcuni casi, il DNA virale non è replicato, ma si integra nel genoma della cellula ospite. In queste condizioni, se la proteina virale che attiva la replicazione del DNA è sintetizzata, si ha la trasformazione della cellula nello stato canceroso, in quanto la proteina stimola la cellula alla proliferazione (fase S). Quindi, i virus tumorali a DNA trasformano le cellule nello stato canceroso mediante l’azione di uno o più geni che sono parte essenziale e integrante del genoma virale e che generalmente stimolano la transizione da G0 o G1 a S.
Per ulteriori approfondimenti su questo argomento si rinvia al testo Multidisciplinarietà in Medicina