Il padre, Nick Clooney, è un celebre conduttore di talk show a Cincinnati e per questa ragione il piccolo George frequenta spesso gli studi televisivi , abituandosi fin dall'infanzia ai ritmi un po' frenetici dello spettacolo.
Dopo aver trascorso qualche anno presso la Northern Kentucky University, tentando invano di entrare nella squadra di baseball dei Cincinnati Reds, George lavora per un breve periodo come giornalista televisivo, poi decide di trasferirsi a Los Angeles, dove si iscrive a un corso di recitazione.
I primi ruoli li ottiene partecipando ad alcuni serial tv, tra cui 'L'albero delle mele', 'Roseanne' e poi 'Sunset Beat', 'Baby Talk' e 'Sisters', mentre sul grande schermo si limita a comparire brevemente in pellicole a basso costo di scarsa fortuna e ormai dimenticate.Nel 1989 sposa la collega Talia Balsam, dalla quale divorzia solo tre anni dopo, diventando poco tempo dopo uno degli scapoli più ambiti di Hollywood.
Il successo infatti arriva a breve, grazie al ruolo del dottor Doug Ross nella seguitissima serie tv 'E.R. - Medici in prima linea', che lo rivela al grande pubblico e gli fa conquistare numerose nomination per l'Emmy, il Golden Globe, lo Screen Actors Guild Award e il People's Choice Award.
Nel 1996 Clooney conquista finalmente un ruolo da protagonista anche al cinema, con il film di Robert Rodriguez Dal tramonto all'alba, tratto da una vecchia sceneggiatura di Quentin Tarantino, e nello stesso anno ottiene un grande successo anche nella commedia romantica Un giorno, per caso di Michael Hoffman al fianco di Michelle Pfeiffer.
Nel 1997 è l'uomo-pipistrello nel Batman & Robin di Joel Schumacher, poi accanto a Nicole Kidman interpreta The Peacemaker, prodotto dalla DreamWorks di Steven Spielberg, e infine nel 1998 è il protagonista, con Jennifer Lopez, di Out of Sight di Steven Soderbergh. Dopo aver partecipato con un cameo al film di Terrence Malick La sottile linea rossa (1998) e aver dato la voce al Dr. Gouache in South Park: Bigger, Longer and Uncut (1999), George Clooney interpreta Three Kings (1999), di David O. Russell.
Nel 1999 lascia definitivamente il set di 'E.R. - Medici in prima linea', anche se negli anni successivi continua di tanto in tanto a comparire nei telefilm della serie come guest star.
Nel 2000 Clooney produce e interpreta il film tv A prova di errore, il primo film trasmesso in diretta nella storia della televisione americana, poi si trasforma nel capitano Billy Tyne nel film di Wolfgang Petersen La tempesta perfetta
Nel 2000 stringe un sodalizio con i fratelli Coen che frutterà due pellicole di grande successo: Fratello, dove sei? e Prima ti sposo, poi ti rovino
Determinante è l’incontro con il regista Soderbergh: Ocean's eleven (2001), Solaris (2002), remake dell'omonimo film di Andrei Tarkovskij, che lo mette al centro di mille polemiche e censure a causa di alcune scene di nudo, Ocean’s Twelve
Con Soderbergh, Clooney accresce la sua popolarità e la sua maturità artistica al punto da cimentarsi nella regia con due film apprezzati da pubblico e critica: Confessioni di una mente pericolosa e Good Night, and Good Luck (2005).
Produttore del thriller di John Maybury The Jacket, George Clooney ottiene la sua prima candidatura all’Oscar nel 2006 per la regia e per il film Good Night, and Good Luck, e vince l'oscar come migliore attore non protagonista per Syriana
Nel 2008 è nuovamente candidato alla statuetta per il suo ruolo da protagonista in Michael Clayton
Stessa successo nel 2010 con la nomination per la sua interpretazione in Tra le nuvole di Jason Reitman.
Anton Corbijn2010