Formato alla bottega paterna, il migliore allievo di Gentile da Fabriano, e a quella dei Vivarini, le due fondamentali dinastie pittoriche della Serenissima del tempo, lavorò sempre ai massimi livelli, tracciando l’evoluzione pittorica veneziana dalla maniera bizantina fino al tonalismo di Giorgione, innovando continuamente e aprendosi ai modi dei vari Donatello, Andrea Mantegna, Piero della Francesca, Antonello da Messina e della scuola fiamminga.
Come spesso capita ai geni, con la maturità crebbe in creatività e e spiritualità e continuò a crescere in vecchiaia e virtù accogliendo nei suoi ultimi anni il tonalismo di Giorgione e declinandolo con un uso del colore capace di far appartenere i soggetti col paesaggio intorno, raggiungendo supremi equilibrio e armonia.
Riconosciuto dai suoi contemporanei come un artista di eccezionale talento, lodato finanche nei testi del Bembo e dell’Ariosto, visse subissato dalle ordinazioni anche in tarda età. La morte lo colse così, il 26 novembre 1516, alle prese con l’ennesima creazione, il telero del Martirio di San Marco, commissionatogli da oltre un anno.