I recettori cellulari

I recettori cellulari

Viene definito recettore qualsiasi proteina che lega una specifica molecola segnale extracellulare (ligando) e innesca una risposta cellulare.
I recettori proteici agiscono da trasduttori, trasformando i segnali da una forma fisica in un’altra.
Quasi nessuna delle molecole extracellulari è in grado di attraversare la membrana plasmatica. Esse si legano a proteine recettore, poste alla superficie della cellula, che trasducono il segnale extracellulare in vari tipi di segnali intracellulari.
Un segnale è costituito in generale da una molecola, ma esistono anche segnali non molecolari, come la luce, i suoni, le onde elettromagnetiche di bassa frequenza o variazioni di potenziale elettrico di membrana.
Il segnale raggiunge il suo recettore e ciò provoca una modificazione conformazionale del recettore e di altre molecole ad esso collegate (come canali ionici, enzimi, proteine G, acidi nucleici o citoscheletro). Ne consegue che alcune specifiche attività o funzioni, controllate da quel recettore, sono stimolate o inibite.
I segnali extracellulari influenzano l’attività di una vasta gamma di proteine cellulari per modificare il comportamento della cellula. Il recettore, dopo il legame con la molecola segnale, può mettere in moto un processo a più stadi dentro la cellula, mediato da una serie di proteine segnale intracellulari.
Alcune di esse interagiscono con le proteine bersaglio e le modificano in modo da indurre dei cambiamenti nel comportamento cellulare. Ad esempio, possono agire su un enzima metabolico, con conseguente modificazione del metabolismo, su una proteina che regola i geni, con conseguente modificazione dell’espressione genica o su una proteina del citoscheletro, con conseguente modificazione di forma o spostamento.
I processi descritti costituiscono dei sistemi di segnalazione a cascata, in quanto costituiti da molecole segnale intracellulari che reagiscono a catena ed espletano le seguenti funzioni:
- Trasformano il segnale, cioè lo trasducono in una risposta molecolare adatta a ritrasferire il segnale o a innescare la risposta.
- Ritrasmettono il segnale dal sito di ricezione all’apparato cellulare che concretamente risponde.
- Amplificano in molti casi il segnale ricevuto che si intensifica, cosicché poche molecole segnale possono evocare una risposta intracellulare molto intensa.
- Distribuiscono in molti casi il segnale in modo da influenzare diversi processi in parallelo. Il segnale può passare a diversi bersagli intracellulari evocando così una risposta multiforme.
- Ogni stadio del processo a cascata è suscettibile di modulazione ad opera di altri fattori, compresi altri segnali esterni, per cui l’effetto del segnale può essere commisurato alle condizioni esistenti dentro o fuori la cellula.
Varie molecole segnale, come ad esempio l’istamina o la serotonina, hanno diversi tipi di recettori i quali sono spesso caratterizzati da diverse sensibilità rispetto alle concentrazioni del segnale o all’accoppiamento con sistemi effettori distinti.
Ogni singolo recettore, attivato da una singola molecola segnale, è in grado di trasmettere il processo attivante a molti diversi sistemi di trasduzione, come ad esempio le proteine G. Queste, a loro volta, possono attivare molte unità di enzima adenilato ciclasi che produce un aumento di cAMP. Questo secondo messaggero può innescare l’attivazione di numerosi e diversi sistemi enzimatici.
Molecole segnale
Le molecole segnale extracellulari di solito rientrano in due categorie:
1. Molecole segnale che non attraversano la membrana cellulare. Queste sono troppo grandi, o troppo idrofiliche, e dipendono dalla presenza di recettori sulla superficie della cellula bersaglio per far arrivare il messaggio oltre la membrana.
2. Molecole che diffondono attraverso la membrana cellulare. Queste sono abbastanza piccole o idrofobe e, una volta entrate, attivano enzimi interni o legano recettori intracellulari che regolano l’espressione genica.
L’ossido di azoto (NO) attraversa la membrana plasmatica e attiva direttamente gli enzimi intracellulari. Questo gas deriva dall’amminoacido arginina e funge da mediatore locale in molti tessuti. Esso diffonde in soluzione fuori dalla cellula che lo produce, entra nelle cellule vicine e può agire solo localmente, in quanto viene rapidamente trasformato in nitrati e nitriti reagendo con l’ossigeno e l’acqua extracellulare. Viene liberato dalle cellule endoteliali dei vasi sanguigni che fa dilatare e anche da molte cellule nervose.
In molte cellule bersaglio l’NO si lega all’enzima guanilato ciclasi, che catalizza la trasformazione di GMP ciclico dal nucleotide GTP, con struttura e meccanismo d’azione simile al cAMP.
Gli ormoni steroidei, come cortisolo, estradiolo e testosterone, e gli ormoni tiroidei, come la tiroxina, sono molecole idrofobiche e anch’esse superano la membrana cellulare. Queste non attivano enzimi intracellulari, ma si legano a recettori proteici situati nel citosol o nel nucleo. I recettori sono diversi per ogni ormone e, dopo il legame con l’ormone, vanno incontro a un cambiamento conformazionale che consente a ciascuno di essi di promuovere o inibire la trascrizione di un gruppo preciso di geni. Ogni recettore interagisce con una serie specifica di siti regolatori sul DNA. Gli ormoni regolando gruppi diversi di geni, evocano una vasta gamma di risposte fisiologiche.
Le molecole segnale più grandi e idrofiliche si legano a recettori proteici situati nello spessore della membrana plasmatica. I recettori transmembrana captano un segnale all’esterno e trasmettono un messaggio all’interno della cellula.
Quasi tutti i recettori proteici di superficie appartengono a tre famiglie:
I recettori annessi ai canali ionici.
I recettori accoppiati alle proteine G.
I recettori legati e enzimi.

Alcune molecole segnale possono avere recettori di vario tipo. Ad esempio, l’acetilcolina agisce sulle cellule dei muscoli scheletrici tramite un recettore annesso ai canali ionici, mentre sulle cellule cardiache agisce tramite un recettore accoppiato a proteine G. Questi recettori generano segnali intracellulari diversi e l’azione dell’acetilcolina sul muscolo scheletrico determina un aumento della contrazione, mentre sul cuore riduce la frequenza del battito.
I recettori sono anche bersaglio di sostanze estranee che agiscono imitando il ligando naturale, occupandone il sito, o si legano in qualche altra posizione bloccando o sovrastimolando l’attività naturale del recettore.
Agonista
Il termine ‘agonista’ viene utilizzato per indicare una sostanza endogena o un farmaco che si lega a un recettore e dà inizio a una risposta fisiologica o farmacologica caratteristica di quel recettore. In altre parole, esso attiva una risposta cellulare che spesso mima l’azione del ligando endogeno.
Antagonista
Il termine ‘antagonista’ viene utilizzato per indicare un farmaco che, a livello recettoriale, ha un’azione opposta a quella normalmente indotta dall’agonista.
Nell’antagonismo competitivo si può bloccare l’antagonista incrementando la concentrazione di agonista. Nell’antagonismo non competitivo l’antagonista blocca i recettori legandosi ad un sito separato e ciò non può essere superato incrementando la concentrazione di agonista.
Agonismo inverso
Gli agonisti inversi sono sostanze che si legano allo stesso sito recettoriale di un determinato ligando, comportandosi come un agonista per quel recettore, ma producono effetti opposti. Essi, per questa caratteristica, sono stati originariamente classificati come antagonisti e sono anche definiti come antagonisti negativi. Per spiegare il loro effetto si deve accettare che un recettore può esistere in due conformazioni, una attiva e una inattiva. Gli agonisti, come ormoni, neurotrasmettitori e alcuni farmaci, preferiscono e selezionano la forma attiva, mentre gli agonisti inversi la forma inattiva.
Regolazione recettoriale omologa
Nella regolazione recettoriale omologa un ormone, o un ligando in genere, agisce sulle caratteristiche dei suoi propri recettori.
Regolazione recettoriale eterologa
Nella regolazione recettoriale eterologa un ormone, o un ligando in genere, agisce sulle caratteristiche dei recettori di altri ormoni o comunque di ligandi diversi.
Desensibilizzazione
La desensibilizzazione è un processo che sta ad indicare una mancata risposta in seguito a stimolazione continua o continua esposizione ad un agonista. La desensibilizzazione indotta da agonisti è stata suddivisa in due catagorie:
1. Omologa quando è riferita ad un agonista specifico e comporta una diminuita risposta al solo agente desensibilizzante, mentre l’efficacia nei confronti di altri attivatori del recettore resta normale.
2. Eterologa quando è riferita ad un agonista non specifico e comporta che un agonista riduce una risposta mediata da una vasta gamma di ligandi che agiscono su recettori distinti.
In generale, la desensibilizzazione (sia omologa che eterologa) può essere dovuta a molti meccanismi, tra i quali il distacco e la solubilizzazione dei recettori, la “downregulation” o inattivazione dei recettori stessi, il mancato accoppiamento di recettori con i sistemi di trasduzione e la disattivazione dei sistemi effettori cellulari. La tolleranza, che può essere definita come la non reattività acquisita del sistema immunitario verso determinati antigeni, è un fenomeno simile alla desensibilizzazione.
Supersensibilizzazione
Con il termine ‘supersensibilizzazione’ si intende un processo caratterizzato da un aumento di recettori conseguente ad un protratto trattamento con antagonisti e, in alcuni casi, la sintesi di recettori addizionali.
Diversi studi hanno evidenziato che l’entità della supersensibilizzazione, mediata da antagonisti, è molto più elevata dell’entità della desensibilizzazione indotta da agonisti. Questi risultati suggeriscono che la supersensibilizzazione, evocata da antagonisti, non è semplicemente il risultato di un blocco della desensibilizzazione indotta da agonisti. Ciò è confermato dal fatto che il pretrattamento con antagonisti raddoppia l’entità dei recettori sulla superficie cellulare.
Si è a conoscenza che un pretrattamento a lungo termine con antagonisti può cambiare le funzioni e le proprietà di un certo numero di recettori accoppiati a proteine G. Ad esempio, per il recettore della dopamina è stato dimostrato che un trattamento a lungo termine con antagonista causa non solo un incremento di una successiva risposta ad un agonista, ma anche un incremento della potenza dell’agonista e una diminuzione di potenza dell’antagonista. Questo fenomeno, definito supersensibilizzazione del recettore della dopamina, è stato collegato allo sviluppo di tardive discinesie che sono un serio effetto collaterale di trattamenti a lungo termine con farmaci antipsicotici.
Priming
Con il termine ‘priming’ si intende uno stato di iperattivazione in risposta ad uno stimolo attivante, in grado di caratterizzare la cellula, dopo che essa ha ricevuto un pretrattamento con una piccola dose dello stesso stimolante (priming omologo) o di altri stimolanti di tipo diverso (priming eterologo).
Downregulation
Con il termine ‘downregulation’ si intende il fenomeno per cui si osserva una riduzione dell’intensità della risposta per esposizione di un recettore alla stessa concentrazione di ormoni o neurotrasmettitori e ciò deriva da una diminuzione dei recettori, in quanto questi sono trasportati all’interno della cellula stessa per endocitosi o ne viene soppressa la sintesi.
Upregulation
Con il termine ‘upregulation’ si intende il fenomeno per cui si osserva un aumento di intensità di risposta per esposizione di un recettore alla stessa concentrazione di un dato ormone o neurotrasmettitore e ciò deriva da un aumento del numero dei recettori stessi.
Per ulteriori approfondimenti su questo argomento si rinvia al testo Multidisciplinarietà in Medicina
Bibliografia
Gasparini L. Multidisciplinarietà in Medicina. Metodologia, Scienze biomediche, Posizione dell’omeopatia in ambito scientifico. Edizioni Salus Infirmorum, Padova, 2011