La leptina

La leptina, il cui nome deriva dal greco ‘leptos’ che significa ‘magro’, è prodotta dagli adipociti differenziati

La leptina, il cui nome deriva dal greco ‘leptos’ che significa ‘magro’, è prodotta dagli adipociti differenziati sebbene la sua presenza sia stata dimostrata anche in altri tessuti (fondo gastrico, muscoli scheletrici, fegato, placenta). Agisce a livello del Sistema Nervoso Centrale (SNC), in particolare dell’ipotalamo, sopprime l’assunzione di cibo, incrementa il dispendio energetico e regola il peso corporeo.
Nel plasma la leptina circola a concentrazioni proporzionali alla massa grassa con una emivita relativamente lunga. Viene rilasciata in circolo dagli adipociti maturi in risposta ai cambiati della massa corporea e allo stato nutrizionale. A livello ipotalamico agisce in senso anoressizzante, riducendo l’assunzione di cibo, e agisce come ormone insulino-sensibilizzante in miociti, epatociti e β cellule pancreatiche, riducendo anche l’accumulo di lipidi.
La leptina stimola direttamente l’adenosina monofosfato chinasi (AMPK) che attiva le vie cataboliche che producono ATP, come la β-ossidazione e la glicolisi, e inibisce la vie anaboliche che consumano ATP.
La regolazione dei livelli di leptina è legata alla quantità di adipociti, ma anche a diversi fattori endocrinologici. Il principale tra questi è il livello di insulina che, quando è basso, diminuisce la sintesi di leptina. Livelli non elevati di insulina sono infatti tipici di stati di digiuno e la leptina, che svolge un ruolo fondamentale nella regolazione dell’appetito, viene di conseguenza inibita. Tuttavia, si ritiene che non sia un segnalatore di sazietà a breve termine, ma intervenga nella regolazione dell’assunzione di cibo nel caso vi siano delle variazioni delle riserve energetiche.
Recenti studi hanno evidenziato l’esistenza di una duplice regolazione fisiologica della leptina. Durante il periodo di mantenimento del peso corporeo, quando l’assunzione energetica e il dispendio energetico sono uguali, la concentrazione di leptina riflette la massa grassa corporea totale. In condizioni di bilancio energetico negativo (programma di perdita di peso) e positivo (programma di acquisizione di peso) i cambiamenti di concentrazione di leptina agiscono come un sensore di squilibrio energetico. Infatti, esperimenti di digiuno e di sovralimentazione condotti per 24 ore hanno evidenziato una diminuzione del 30% dei valori di leptina iniziale durante il digiuno e un aumento del 50%, rispetto ai valori iniziali, nelle successive 12 ore di sovralimentazione. A sostegno che l’assunzione di cibo e variazioni di glicemia non regolino in modo acuto la concentrazione di leptina, è stato rilevato solo un modesto innalzamento di leptina per concentrazioni sovrafisiologiche di insulina effettuate dopo 4-5 ore dall’infusione di insulina.
La secrezione di leptina, come quella di altri ormoni, ha un ritmo circadiano e aumenta durante la notte. La sua secrezione è stimolata da glucocorticoidi, insulina, TNF-α ed estrogeni. È inibita da attività β-adrenergica, androgeni, acidi grassi, GH e ormoni tiroidei.
I recettori della leptina, che appartengono alla famiglia dei recettori delle citochine di classe 1, sono ubiquitari nel corpo indicando il ruolo generale di questo ormone.
Le varianti del recettore sono tre: lunga, corta e solubile. La forma lunga è espressa nell’ipotalamo, in particolare nel nucleo arcuato dell’ipotalamo e si ritiene trasduca gli effetti della leptina sull’assunzione di cibo. La forma corta ha un ruolo nel trasporto della leptina attraverso la barriera ematoencefalica. La forma solubile si ritiene che leghi la leptina circolante e moduli la sua disponibilità biologica e quindi la sua attività.
L’ipotalamo è il sito primario di azione della leptina, il recettore è espresso principalmente nel nucleo arcuato (ARC), nel nucleo ventromediale (VMH) e dorsomediale (DMH), nell’area ipotalamica laterale (LH), ma anche nelle vie che intervengono nella regolazione dell’appetito a livello cerebrale.
Nell’ARC sono particolarmente sensibili alla leptina i neuroni NPY/AgRP e i POMC. La leptina inibisce l’attività dei neuroni oressigenici NPY/AgRP, riducendo l’espressione di NPY e AgRP, e attiva i neuroni anoressizzanti POMC/CART.
In condizioni di bassi livelli di leptina, come nelle situazioni di restrizione alimentare, sono attivati i neuroni oressizzanti NPY/AgRP e l’espressione di NPY e AgRP è sopraregolata. In condizioni di alti livelli di leptina circolante, come nelle situazioni di eccesso alimentare, vengono stimolate le vie anoressizzanti mediate da POMC e CART.
Recentemente sono stati identificati la leptina e il suo recettore a livello della mucosa gastrica. La leptina gastrica può avere un ruolo nella regolazione dell’appetito agendo direttamente sull’ipotalamo, in sinergia con la colecistochinina (CCK mediante la via vagale, ma anche modificando l’assorbimento delle proteine e dei grassi della dieta.
La leptina interviene anche su altri neuroni oressigenici, come quelli che producono melanin concentrating hormone (MCH e oressina (ORX), ma anche galanina (GAL, galanin-like-peptide (GALP e CRH. In particolare, fa diminuire l’espressione genica del MCH, ORX, GAL e fa aumentare quella di GALP e CRH. Inoltre, attenua l’azione della grelina sui neuroni NPY.
L’incremento del consumo energetico, promosso dalla leptina, viene in parte effettuato anche mediante l’attivazione di neuroni ipotalamici che proiettano sui neuroni simpatici pregangliali del nucleo intermedio laterale del midollo spinale.
La leptina, oltre a regolare l’assunzione di cibo e il controllo energetico, interviene su diversi assi endocrini e sembra avere un importante ruolo nel legame tra tessuto adiposo, centri ipotalamici che regolano l’omeostasi energetica e sistema riproduttivo.
L’asse ipotalamo-ipofisi-tiroide viene regolato dalla leptina. In condizioni di malnutrizione si ha una riduzione della produzione di leptina e dell’attività dell’asse tiroideo (TRH-TSH e ormoni tiroidei), come meccanismo adattivo per ridurre il dispendio energetico.
L’asse HPA viene stimolato in parte per vie ipotalamiche (regione parvocellulare del PVN producente CRH), in parte mediante l’attivazione dell’espressione ipotalamica e il rilascio di neuromedina (NMU.
Altri importanti effetti della leptina sono i seguenti:
- Regola le funzioni immunitarie (normalizza le funzioni immunitarie soppresse in caso di malnutrizione e deficit di leptina).
- Promuove la proliferazione e la differenziazione delle cellule ematopoietiche.
- Altera la produzione di citochine da parte delle cellule immunocompetenti.
- Stimola la crescita delle cellule endoteliali e l’angiogenesi.
- Accelera la guarigione delle ferite.
La leptina è stata associata, indipendentemente dagli indici antropometrici e secondo modalità sesso-dipendenti, con altri indici infiammatori (proteina C reattiva) e variabili correlate alla sindrome metabolica (circonferenza vita, ipertensione, iperglicemia e alterazioni del profilo lipidico). Diversi studi hanno evidenziato che nella sindrome metabolica i livelli di leptina sono più elevati rispetto ai soggetti normali e, in ogni caso, un epifenomeno comune a tutte le forme di obesità, ad eccezione della carenza genetica di leptina, è costituito da elevati livelli plasmatici di leptina unitamente a uno stato di leptino resistenza. Questa condizione comporta che i soggetti obesi diventano resistenti agli effetti di riduzione dell’appetito e aumento del dispendio energetico normalmente esercitato dalla leptina. Ossia a livello ipotalamico non si ha l’inibizione dei segnali anoressigenici della leptina, con conseguente sovralimentazione, minor consumo energetico, incremento ponderale e accumulo di lipidi. In particolare è stato dimostrato che la leptino-resistenza comporta un’alterazione dell’azione anti-steatosica della leptina con conseguente deposizione ectopica di lipidi (nel fegato, epicardio e muscoli) che può aggravare l’insulino-resistenza.
Studi su volontari, con valori diversi dell’Indice di Massa Corporea (BMI), hanno evidenziato una forte e diretta associazione tra livelli di leptina circolante e stimolazione simpatica a livello dell’arteria renale. L’attivazione renale simpatica si associa a un aumento della secrezione dei renina, con conseguente aumento del riassorbimento tubulare di sodio e acqua e quindi ipertensione.
I livelli di leptina sono più elevati nelle donne in pre-menopausa rispetto a quelle in menopausa. Si ritiene che gli estrogeni abbiano un effetto stimolante sulla leptina e gli androgeni un effetto inibitorio. Normalmente la leptina ha un ritmo circadiano caratterizzato da un incremento dei livelli durante la notte, sia nei soggetti magri, sia negli obesi. Studi nelle ragazze adolescenti hanno evidenziato che durante la crescita la mancanza del picco notturno (alle ore 4) di leptina si associa allo sviluppo di obesità. Altri studi hanno evidenziato che, con l’avanzare dell’età, si ha una perdita della ritmicità circadiana degli ormoni e, per la leptina, la caratteristica è un minore incremento notturno negli uomini anziani, mentre nelle donne in peri e post-menopausa i livelli rimangono relativamente costanti giorno e notte. Questi cambiamenti possono contribuire ad alterare la regolazione del peso corporeo e dell’assunzione del cibo.
In corso di restrizione calorica si ha una riduzione della concentrazione di leptina, degli ormoni tiroidei (T3) e di catecolamine. Ciò consente un adattamento metabolico che persiste, ostacola l’ulteriore perdita di peso e predispone alcuni soggetti a riacquistare nuovamente il peso. In particolare, si è visto che in risposta alla restrizione calorica la concentrazione di leptina diminuisce nelle 24 ore, indipendentemente dai cambiamenti circadiani. L’ipotalamo risponde diminuendo i livelli di ormoni tiroidei e dell’attivazione simpatica e il muscolo scheletrico incrementando l’efficienza dei mitocondri.

Per ulteriori approfondimenti su questo argomento si rinvia al testo Multidisciplinarietà in Medicina.