Malattie autosomiche dominanti: un approfondimento

Chiedilo a Tania
Come ho scritto nel titolo, in questo post vorrei approfondire le malattie autosomiche dominanti, partendo da una domanda di Alessia.
Gentile Dott.ssa Tanfoglio,
mi sto appassionando di genetica e non mi è chiaro un aspetto della modalità di trasmissione genetica autosomica dominante.
Se ho ben capito, nelle malattie autosomiche dominanti le persone sono malate oppure sono sane perché non esistono i portatori sani.
Non capisco allora perché è possibile che un eterozigote Aa possa mostrare un fenotipo sano.
Cosa significa? 
Vuole dire che un soggetto può essere malato ma non mostrare sintomi della malattia?
Allora è un portatore sano?
Mi può chiarire questo dubbio facendo anche degli esempi?
La ringrazio
Alessia
Rispondo volentieri alla domanda di Alessia. Come sempre, prima di approfondire, partiamo dalle basi.
Come dice il termine, si tratta di malattie presenti sui cromosomi autosomi, ovvero i cromosomi dal 1 al 22.

http://www.unisr.it/BiotechBook/view.asp?id=17

La modalità di trasmissione di questi tratti / patologie è dunque indipendente dal sesso e queste malattie genetiche sono trasmesse con modalità dominante.  Questo significa che una persona eredita una copia normale di un gene (allele) da un genitore e una copia mutata dall'altro genitore; tuttavia l'allele mutato domina rispetto a quello sano e la persona risulta affetta dalla malattia genetica autosomica dominante.  Ora, se indichiamo gli alleli con una lettera dell'alfabeto, possiamo vedere facilmente le casistiche che si possono presentare. Chiaramente indico il tratto dominante con la lettera maiuscola.
AA = persona con una forma grave della patologia, spesso non compatibile con la vita. Aa = persona malata aa = persona sana Il termine portatore sano si riferisce alle patologie autosomiche recessive, non si applica, invece, alle malattie autosomiche dominanti.
Vediamo cosa succede quando un genitore malato (Aa) ed uno sano (aa) hanno dei figli

A a

a Aa aa

aA a aa

Ad ogni concepimento, la coppia ha una probabilità del 50% di avere figli malati (il genitore malato trasmette la malattia alla metà dei figli) e del 50% di avere figli sani (il genitore malato non trasmette la malattia). La trasmissione è del tutto casuale.
Lo stesso concetto può essere espresso, semplicemente, con un disegno:


Nel caso di due genitori affetti (Aa), invece, la situazione prevista, ad ogni concepimento, è la seguente:

A a

A AA Aa

a Aa aa

probabilità del 25% di avere un/una figlio/a sano/a
probabilità del 50% di avere un/una figlio/a malato/a
probabilità del 25% di avere un/una figlio/a malato grave che solitamente muore prima dell'età fertile (o che presenta una forma letale della malattia) 
Il tipo di malattia, naturalmente, dipende da quali istruzioni sono fornite all'organismo dal gene in questione. Esempi di malattie autosomiche dominanti sono: Corea di Huntington,  distrofia miotonica, ipercolesterolemia familiare, nanismo acondroplasico, polidattilia,  rene policistico ed alcune forme di cancro al seno. (Per approfondire una patologia, cliccare direttamente sul nome.)
Alcune malattie genetiche autosomiche dominanti si presentano sin dalla nascita; altre, invece, hanno un esordio tardivo e compaiono solo in età adulta. Ad esempio: alcune forme ereditarie di cancro al seno o la corea di Huntington. Dato che queste malattie hanno un esordio tardivo, se la persona muore per altre cause, prima di manifestarne i sintomi, può sembrare che la malattia genetica salti una generazione. Non è così: semplicemente, la patologia non ha avuto il tempo di manifestarsi.
Inoltre, alcune malattie genetiche autosomiche dominanti possono interessare persone appartenenti al medesimo nucleo familiare in modo molto diverso; in questo caso si parla di espressività variabile: la malattia non salta una generazione, ma alcune persone hanno sintomi molto lievi. Ad esempio, si possono avere persone in cui il rene policistico si manifesta in età giovanile, con sintomi gravi. Altri individui, nel medesimo gruppo familiare, possono, invece, avere lievi sintomi e non accorgersi neppure della malattia, o manifestarla in età adulta. Si può assistere anche ad una penetranza incompleta, caso limite di espressività variabile. La polidattilia isolata (ovvero non associata ad altre condizioni cliniche), ad esempio, è un disturbo legato ad un tratto autosomico dominante che si manifesta solo in alcuni suoi portatori. In queste circostanze, la patologia può presentarsi nel nonno e nel nipote, ma non nel padre. Apparentemente salta una generazione: in realtà, il padre, pur essendo portatore dell'allele mutato, non manifesta i sintomi per un caso di penetranza incompleta. Le cause di questi fenomeni sono da ricercarsi nell'influenza di altri geni nella manifestazione della malattia e/o nella presenza di fattori ambientali possono influenzarne i sintomi. Questi aspetti sono ancora oggetto di studio.
Infine, qualche volta, un bambino / una bambina nato / nata con una malattia genetica autosomica dominante può essere la prima persona ad essere affetta da tale patologia all'interno del nucleo familiare. Questo è dovuto ad una mutazione ex-novo: una nuova mutazione genetica è avvenuta per la prima volta o nella cellula uovo o nello spermatozoo che hanno originano una nuova vita. In queste circostanze, nessuno dei due genitori è affetto e difficilmente avranno un altro figlio con la stessa malattia. In questi casi, è comunque opportuno rivolgersi ad un centro specializzato per una consulenza genetica. 
Il bambino malato, però, potrà trasmettere la patologia ai suoi figli. 
A questo punto, mi sembra di aver esposto tutte le possibili casistiche. Non mi resta che attendere il parere di Alessia per vedere se ho chiarito i suoi dubbi. Il mio augurio è che la passione per la genetica possa sbocciare in un lavoro appagante. Tania Tanfoglio