Sclerosi Multipla: ipotesi autoimmune?

Sclerosi Multipla: ipotesi autoimmune? Periodicamente la stampa torna a definire la sclerosi multipla come una malattia “autoimmune” a volte con il conforto anche di qualche specialista.
Questa teoria in molti decenni di ricerca non è mai stata dimostrata nonostante le ingenti risorse spese.
Ecco un interessante editoriale sull’argomento del neurologo scozzese Peter O Beham, pubblicato su Expert Reviews nel 2010.

Expert Rev. Neurother. 10(7), 1023–1025 (2010)
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Editoriale

Peter O Behan

Futilità dell’ortodossia autoimmune nella ricerca sulla sclerosi multipla

“L’encefalite allergica sperimentale è … una vera malattia autoimmune. E’ stata accettata come un modello animale di sclerosi multipla … Tuttavia una falsa ortodossia, sostenendo che la sclerosi multipla sia una malattia autoimmune, ha sviluppato e costituito l’attuale base del trattamento, delle sperimentazioni dei farmaci e della ricerca. Il risultato di questo credo sbagliato è stato veramente catastrofico”.

La sclerosi multipla (SM) è una malattia cronica ad eziologia sconosciuta che colpisce principalmente il sistema nervoso centrale (SNC) umano. Mentre la sua patologia è stata ben descritta, la sua patogenesi è ancora sconosciuta. Diversi studi epidemiologici condotti in Europa, Stati Uniti e Canada hanno evidenziato la difficoltà del suo studio a causa dei numerosi e complessi ruoli combinatori dei fattori genetici, della variabilità diagnostica e del suo decorso clinico spesso lungo e asintomatico. Inoltre non esiste alcun esame diagnostico specifico. Tutto questo può spiegare la grande variabilità nella metodologia dei numerosi studi terapeutici per questa malattia [1,2].

SM, encefalomielite acuta disseminata ed encefalite allergica sperimentale

L’enigma di questa curiosa malattia può essere dimostrato con il fatto che la presenza di SM è maggiore nei parenti di primo, secondo e terzo grado mentre la sua eziologia definita poligenica non è ancora chiara. La malattia ha una certa somiglianza clinica con l’encefalomielite acuta disseminata (ADEM), un disturbo che può esordire spontaneamente o dopo una infezione virale o dopo diverse vaccinazioni, tra cui la l’antirabbica [3]. La loro somiglianza sperimentale suggerisce che la SM potrebbe essere un disturbo immunologico, un’idea che ottenuto il sostegno di coloro che accettano l’encefalite allergica sperimentale (EAE) come modello animale putativo per la SM. L’EAE è una malattia sperimentale in cui gli animali vengono sensibilizzati a dei prodotti cerebrali e come risultato sviluppano vari gradi di paralisi.

L’encefalite allergica sperimentale è stata definitivamente dimostrata essere un vero modello per l’ADEM, ma non ancora per la sclerosi multipla. Analisi dettagliate rivelano notevoli differenze tra l’istologia della SM e quella dell’ADEM e dell’EAE [4]. Mentre l’ADEM e l’EAE sono disturbi simili, la SM si è dimostrata essere una malattia diversa. Questo fatto è ulteriormente testimoniato dal fallimento di grandi studi epidemiologici per dimostrare un’associazione tra sclerosi multipla ed altre malattie autoimmuni [5].

Questi dati così significativi sembrano essere stati ignorati da alcuni ricercatori, che continuano a difendere la teoria che la SM sia una malattia autoimmune mediata da meccanismi immunopatologici, nonostante le prove contrarie schiaccianti [6]. Negli ultimi 60 anni, una vastissima letteratura ha sostenuto la teoria di anomalie immunologiche nella sclerosi multipla, nonostante il fallimento dei ripetuti tentativi per confermare tali dati.

Studi clinici nella SM

L’importanza dell’accettazione dell’EAE come modello putativo risiede nel fatto che la maggior parte degli studi terapeutici sulla SM si basano su questa teoria. Ogni singolo componente del sistema immunitario è stato ampiamente studiato nell’EAE per sostenere la teoria autoimmune della SM. Le funzioni immunitarie anomale dei linfociti e delle cellule presenti nel cervello dei modelli murini con EAE sono stati accettate come analoghe a ciò che succede negli esseri umani con SM [7]. Il predominio del punto di vista autoimmune è dimostrato dall’abbondanza di studi clinici pubblicati e basati su di esso – “un aumento da 50 pubblicazioni di questo tipo nel 1965 a più di 300 nell’anno 2000″ [4]. Dei 487 studi clinici sulla sclerosi multipla attualmente pubblicati sul sito NIH [101], 94 sono studi in aperto sull’efficacia di vari farmaci. Di questi, 30 stanno sperimentando farmaci per alleviare il dolore, la spasticità, il recupero della memoria, la depressione e la stanchezza.

I restanti 64 stanno testando farmaci immunomodulatori fondata sull’ipotesi che l’EAE sia il modello per la SM e che la SM sia una malattia autoimmune [102103].

Difficoltà nel disegnare gli studi

Una panoramica delle sperimentazioni terapeutiche è deludente, in quanto vi sono alcune anomalie molto sorprendenti. In alcuni rapporti i ricercatori sono in disaccordo sulla metodologia, in altri studi il gruppo placebo è risultato significativamente migliore rispetto al gruppo che assumeva il farmaco attivo [8,9].

Ulteriori anomalie si possono trovare nei dati degli studi sul IFN-b e sul glatiramer [9]. Gli studi di queste molecole hanno dimostrato che “l’impossibilità di superare la linea del 33% ha sollevato il dubbio che l’intero beneficio osservato sia solo un effetto placebo e che la significativa deviazione dal vero placebo potrebbe essere il risultato del parziale smascheramento dei pazienti dal lato degli effetti. Inoltre la riduzione del tasso di recidiva non è necessariamente correlato con una più lenta progressione della disabilità, e l’uso della risonanza magnetica standard (MRI) come misura di outcome secondario è anche controverso, come il carico della malattia e la sua attività si correlano debolmente, se non affatto, alla disabilità “[9] .

“Mentre l’encefalomielite acuta disseminata e encefalite allergica sperimentale sono disturbi simili, la sclerosi multipla si è mostrata essere una malattia diversa.”

Inoltre in una recente revisione dei possibili benefici dell’interferone nella sclerosi multipla recidivante-remittente, la revisione Cochrane ha concentrato l’attenzione su 208 articoli, di cui solo sette soddisfavano tutti i criteri di selezione e l’oggetto delle loro conclusioni. La qualità variabile degli studi, la metodologia inadeguata, la percentuale molto alta e la descrizione incompleta del drop-out, e l’incapacità di rispettare le intenzioni originali dello studio li allontanano seriamente da ogni obiettivo fissato in precedenza. Gli autori hanno dichiarato che questi studi dovrebbero essere considerati come singoli, piuttosto che a doppio cieco.

Richiamano l’attenzione sul fatto che se i pazienti trattati con interferone sono stati esclusi dallo studio per via di un peggioramento, l’importanza degli effetti segnalati è andata quindi perduta. L’efficacia dell’interferone su entrambe le riacutizzazioni e sulla progressione della malattia era modesta dopo 1-2 anni [10].

Gli effetti collaterali dei farmaci immunosoppressori

Gli studi sono molto vasti e vari, ma è importante rendersi conto che quando la moltitudine dei risultati viene analizzata, si può vedere che non un singolo paziente è stato curato. C’è una morbilità elevata, spesso con mortalità, e sono necessarie delle statistiche altamente sofisticate per individuare un beneficio clinico [11]. Il pericolo di usare questi potenti farmaci immunosoppressori in questi studi è stata sottolineata dallo sviluppo di complicanze bizzarre e rare. Queste includono la leucoencefalopatia multifocale progressiva, il melanoma maligno ed altri tumori [12,13]. Il melanoma maligno è stato evidenziato, dal momento che la biologia della divisione dei melanociti è atipica e suggerisce un’anomalia della materia derivata dalla cresta neurale. A causa della bassa incidenza alcuni autori considerano essere una coincidenza la presenza di melanoma nella SM. Tuttavia la coesistenza di tre tumori, incluso il melanoma, originati dalla cresta neurale supporta la nostra ipotesi che la SM sia una cristopatia e che l’associazione con il melanoma dei pazienti in trattamento con farmaci immunosoppressori potrebbe essere reale [14-16].
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“Negli ultimi 60 anni, una vastissima letteratura ha sostenuto anomalie immunologiche nella sclerosi multipla, nonostante il fallimento dei ripetuti tentativi di confermare tali dati.”

Nonostante questi apparenti effetti negativi il numero dei ricercatori coinvolti in studi simili correnti o futuri non è diminuito [17102103]. In commenti precedenti e presenti in questi studi i ricercatori sono “ottimisti sul fatto che la coevoluzione della nostra comprensione della patogenesi della SM e dei meccanismi delle varie terapie, insieme allo sviluppo di tecniche più sofisticate di risonanza magnetica e marker di laboratorio porterà ad un ulteriore miglioramento della progettazione degli studi e, infine, del trattamento “[17]. Non sono scoraggiati dalla propria analisi dei deludenti risultati di tali studi terapeutici. Infatti, “Gli studi con terapie che non solo si rivelano inefficaci ma sembrano peggiorare la SM sono soprattutto informativi”. Essi affermano che “la ricerca deve andare avanti … per un agente terapeutico” [17]. Altri non condividono tanto ottimismo e ritengono queste interpretazioni [18] una fantascienza [4].

I costi

Il costo in miseria, morbilità e mortalità per gli esseri umani in questi studi non può essere misurato. Anche 15 anni fa, Gulcher et al. hanno commentato: “si potrebbe sostenere che nel corso degli anni le ipotesi autoimmuni sono state dannose per un considerevole numero di pazienti” [19]. Tenuto conto di tali dati, come sono stati presentati in questo articolo, è molto difficile capire perché questa teoria della patogenesi della SM abbia monopolizzato la ricerca sulla SM.
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Una parziale spiegazione potrebbe essere trovata nel fattore del normale ciclo vitale che i pazienti con SM possono aspettarsi, accompagnato da un elevato costo per il loro trattamento. Si stima che 12,5 billioni di € vengono spesi per la SM in Europa ogni anno, e che 2,5 bilioni di € vengono spesi annualmente per i farmaci del trattamento. Questo avviene per circa 380.000 pazienti con sclerosi multipla in 28 paesi europei [20]. La recente decisione di interrompere il lo studio sul dirucotide nell’enorme BioMS e lo studio Eli Lilly è un segnale positivo che i ricercatori non possono più accettare gli sforzi terapeutici basati sul modello autoimmune [104]. Anche se il fallimento dello studio non prova nulla in modo conclusivo in entrambi i casi dà il messaggio che gli studi basati su meccanismi biologici speculativi si sono costantemente dimostrati essere scoraggianti.

Un fruttuoso viaggio in avanti

Fuori da ogni pessimismo, un viaggio più fecondo e gratificante attende i ricercatori, in particolare se si tiene conto dei recenti risultati incoraggianti nel campo degli studi sulla glia e sulla diagnostica per immagini per tracciare la patologia della mielina in vivo [21,22]. Ci sono alcune associazioni che sono state trascurate. E cioè l’associazione del glioma maligno [4] e delle anomalie delle cellule di Schwann (nervo periferico) con la SM [23]. Questi suggeriscono che la SM abbia origine dalla cresta neurale e che un’anormalità evolutiva giochi un ruolo significativo nella patogenesi della malattia.

Sono necessari un rapporto più stretto tra il laboratorio e la clinica, e punti di vista alternativi sulla patologia principale, l’associazione della SM con malattie delle cellule di Schwann. La vasta e crescente letteratura sui fattori trofici e delle anomalie di sviluppo molecolari che operano localmente e distalmente offre prospettive interessanti. E’ chiaro che la ricerca moderna dovrebbe allontanarsi dalla teoria autoimmune e guardare agli interessanti progressi nella ricerca sulle cellule gliali e sulle cristopatie. A questo proposito, ci sono ricerche appena iniziate sull’applicazione dei fattori neurotrofici nella SM comparate con i tanti studi sui farmaci immunosoppressori. Nell’unico studio sui fattori neurotrofici effettuato da Frank et al. è emerso che, mentre il ricombinante IGF-1 era inefficace, questo farmaco è stato tollerato, e ha suggerito un meccanismo di proposta di futuri studi con sostanze simili nella SM [24].

Fonte: http://www.mednat.org/vaccini/sclerosi.pdf

Traduzione di Alessandro Rasman

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