Scoperto il meccanismo (siRNA) che inibisce la crescita tumorale (Twist)

Usando nanoparticelle per fornire un acido nucleico (siRNA) in cellule tumorali di  modelli murini, gli scienziati provenienti da UCLA e Città della Speranza hanno inibito il meccanismo che guida la crescita del cancro.

Quando gli scienziati sviluppano terapie del cancro, hanno come bersaglio le caratteristiche che rendono la malattia mortale: la crescita del tumore, metastasi, recidive e la resistenza ai farmaci. In tumori epiteliali – tumori del seno, ovaie, della prostata, della pelle e alla vescica, che iniziano nel rivestimento degli organi – sono tutti processi controllati da un programma genetico chiamato transizione epitelio-mesenchimale.

La transizione epitelio-mesenchimale è regolata da una proteina chiamata Twist, che influenza direttamente lo sviluppo del cancro, la sua diffusione ad altri organi e il suo ritorno dopo la remissione.

In un passo importante verso lo sviluppo di una nuova terapia  è che gli obiettivi della transizione epitelio-mesenchimale, per gli  scienziati di UCLA e Città della Speranza sono diventati il ​​primo accorgimento, in grado di inibire il meccanismo di Twist. Hanno usato nanoparticelle per fornire un acido nucleico chiamato piccolo RNA interferente o siRNA, nel tumore delle cellule. In modelli murini, offrendo siRNA in cellule tumorali, questo inibisce l’espressione di torsione, che a sua volta riduce transizione epitelio-mesenchimale e quindi riduce notevolmente le dimensioni dei tumori.

“Siamo stati veramente sorpresi dall’effetto drammatico,fornendo siRNA  a Twist, -ha detto Tamanoi, professore di microbiologia, immunologia e genetica molecolare e direttore del programma di trasduzione del segnale e terapie presso lo Jonsson Cancer Center- in quanto dimostra l’efficacia del nostro trattamento e ci incoraggia a esplorare su ciò che sta accadendo al tumore.”

In studi precedenti, siRNA ha dimostrato di arrestare efficacemente l’espressione genica in cellule tumorali coltivate in laboratorio. La tecnica non era stata efficace negli organismi viventi perché gli enzimi nel sangue, chiamati nucleasi, degradano siRNA prima che possa raggiungere le cellule tumorali.

Per aggirare questo problema, l’UCLA e la Città dei ricercatori,hanno attaccato siRNA all’esterno un particolare tipo di nanoparticelle sviluppata da Zink, chiamata nanoparticelle di silice mesoporosa. Nello studio, le nanoparticelle sono state rivestite con una sostanza chiamata polietilenimina, che agiva di legante e proteggeva il siRNA quando veniva iniettato nel sangue. Di conseguenza, le nanoparticelle potrebbero accumularsi nelle cellule tumorali e il siRNA può riuscire ad inibire l’espressione delle cellule di Twist.

Notevole l’effetto di queste nanoparticelle: dando ai topi siRNA-caricata una volta alla settimana, per sei settimane, era inibita la crescita del tumore, ed era spento non solo Twist ma anche gli altri geni,  che sono sotto controllo, del processo di transizione epitelio-mesenchimale.

“Questo risultato conferma l’importanza critica di Twist e-ha detto Glackin, professore che ha studiato la funzione di Twist da venti anni-  nel processo di transizione epitelio-mesenchimale, che promuove l’invasione tumorale e la metastasi in molti tumori.

Twist è riattivato in un certo numero di tumori metastatici compresi il carcinoma mammario triplo negativo, il melanoma e il cancro ovarico. Per arrestare il processo di transizione epitelio-mesenchimale, Zink e Tamanoi, ora, possono sviluppare nuove scelte terapeutiche per questi tumori.

Un altro dato importante è che la chiusura dell’espressione tumorale, denominata Twist consente alle cellule tumorali di superare la resistenza ai farmaci contro il cancro.

I ricercatori ora stanno lavorando per progettare una nanoparticella di nuova generazione che consentirà la consegna di siRNA  a Twist e molecole di droga per il cancro nella stessa nanoparticella – un potenziale uno-due che ostacolerebbe la transizione epitelio-mesenchimale e distruggerebbe, le cellule tumorali.

Zink  ha detto in anticipo che tutto questo sarebbe possibile a causa della struttura del tipo specifico di nanoparticelle i ricercatori stanno utilizzando. “Nanoparticelle di silice mesoporosa contenente migliaia di pori, -ha detto Zink, professore di chimica e biochimica dell’UCLA e pioniere nella progettazione e sintesi di nanoparticelle di silice mesoporosa e multifunzionale- consente lo stoccaggio e la consegna dei farmaci antitumorali da parte delle stesse nanoparticelle che hanno siRNA attaccata ai loro esterni”.

Lo studio, è stato condotto da Jeffrey Zink e Fuyu Tamanoi, entrambi membri del California Institute NanoSystems e Jonsson Comprehensive Cancer Center della UCLA, e Carlotta Glackin di City of Hope Cancer Center. Gli altri autori sono stati James Finlay e Cai Roberts, e lo studente laureato UCLA, Juyao Dong. Ricerca sostenuta dal National Cancer Institute e Fondazione Famiglia  Parvin.

La proteina Twist