Come utilizzare la proteina p53 nella lotta anticancro

di Özlem Demir.     Una simulazione dinamica molecolare della proteina p53 che mostra acido stictic inserito nella tasca riattivazione della proteina.   Utilizzando un metodo di calcolo per catturare le varie forme della proteina p53, una proteina che è coinvolta in circa il 40 per cento dei casi di cancro diagnosticati, gli scienziati hanno identificato un modo per indirizzare la proteina con farmaci contro il cancro.   Biologi, chimici e informatici UC Irvine hanno identificato una tasca sfuggente sulla superficie della proteina p53 che può essere il bersaglio di farmaci contro il cancro. La scoperta segna un nuovo approccio di trattamento, perché forme mutanti di questa proteina sono implicate in quasi il 40% dei casi diagnosticati di cancro, che uccidono più di mezzo milione di americani ogni anno.I ricercatori di UC Irvine descrivono come hanno utilizzato un metodo di calcolo per catturare le diverse forme della proteina p53. Nella sua forma normale, p53 aiuta la riparazione del DNA nella cellula danneggiata o innesca la morte cellulare se il danno è troppo grande, che è stato chiamato il "guardiano del genoma". P53 mutante, però, non funziona correttamente, permettendo alle cellule tumorali che normalmente si rivolgono a scivolare attraverso i suoi meccanismi di controllo e di proliferare. Per questo motivo, la proteina è un obiettivo fondamentale della ricerca sulle terapie anticancro. All'interno delle cellule, proteine ​​p53 ondeggiano costantemente, molto simili a un letto di alghe nel mare, rendendo siti di legame difficili da individuare per composti farmacologici potenziali. Attraverso un metodo computazionale chiamata dinamica molecolare, il team UC Irvine ha creato una simulazione al computer di questi movimenti fisici e identificato una tasca sfuggente di legame che è aperta solo il 5% del tempo. Dopo aver utilizzato un computer per screening di una libreria di piccole molecole 2298, i ricercatori hanno selezionato il 45% più promettente a subire saggi biologici. Tra questi 45 composti, hanno trovato uno chiamato acido stictic, che s’inserisce nella tasca della proteina e innesca il soppressore del tumore come abilità in p53s mutanti.   Mentre l'acido stictic non può essere sviluppato in un farmaco vitale, ha osservato il co-leader Peter Kaiser, professore di chimica biologica, il lavoro suggerisce che uno screening completo di piccole molecole con caratteristiche simili può scoprire un composto utilizzabile che si lega a questa tasca p53 specifico.     "La scoperta e lo sviluppo farmaceutico di tale composto potrebbero avere un profondo impatto sulle terapie contro il cancro", ha detto Kaiser. ". Invece di concentrarsi su una specifica forma della malattia, gli oncologi potrebbero trattare un ampio spettro di tumori, compresi quelli del polmone e della mammella" Egli ha aggiunto che non esiste ora un gruppo di farmaci sperimentali - chiamato Nutlins - che arresti il degrado p53, ma non come bersaglio di mutazioni proteiche sarebbe un legame del farmaco alla tasca, scoperta di recente.     I risultati sono il culmine di anni di lavoro dei ricercatori dell'Istituto UC Irvine di Genomica e Bioinformatica e la famiglia Chao Comprehensive Cancer Center.     "E 'stato un grande sforzo multidisciplinare e complesso", ha detto Richard Lathrop, professore d’informatica e co-leader dello studio. "Stiamo lavorando sul bordo principale di ciò che è possibile, comunque una varietà di competenze e know-how è necessaria per progredire. Speriamo che la nostra ricerca alla fine porterà a farmaci che colpiscono molte e diverse forme di cancro. " Hartmut Luecke, professore di biologia molecolare e biochimica e fisiologia e biofisica UC Irvine, e Rommie Amaro, assistente professore d’informatica e scienze farmaceutiche ora dell’UC San Diego, erano altri studiosi co-leader. Altri membri inclusi del team UC Irvine sono: Faezeh Salehi assistente di laboratorio con il Dipartimento di Informatica; Roberta Baronio post- dottorato di studio, personale di ricerca   Linda Hall, Da-Wei Lin studente laureato ricercatore e Benjamin Chung studente universitario con il Dipartimento di Chimica Biologica; Brad Wallentine studente laureato. Dottori di ricerca Chiung-Kuang Chen con il Dipartimento di Biologia Molecolare e Biochimica; Richard Chamberlin, professore e cattedra di scienze farmaceutiche e professore di chimica, e G. Wesley Hatfield, professore di microbiologia e genetica molecolare e d’ingegneria chimica e scienza dei materiali. L'ex UC Irvine il ricercatore post-dottorato Christopher Wassman e Özlem Demir, ex UC Irvine studioso post-dottorato ora dell’UC San Diego, hanno anche contribuito.   Lavoro finanziato in parte dal National Cancer Institute, il National Institutes of Health, la National Science Foundation e l'UC Irvine School of Medicine. cutaneo".