Inizia a suonare il piano da bambino, ma la svolta avviene a 14 anni, quando dopo aver visto un film dedicato a Bix Beiderbecke, decide si passare alla tromba. La prima gli viene donata dall'arcivescovo Trevor Huddleston e anche grazie a lui pochi anni dopo forma la sua prima band chiamata Father Huddleston Band (con cui nel 1956 incide il primo album).
Ascolta la musica jazz dal grammofono e ne diviene un vero e proprio esperto riconoscendone dettagli e sfumature tecniche. Nel 1956 si aggrega all'African Jazz Revue di Alfred Herbert e suona con i Manhattan Brothers di Nathan Mdledle. Lavora anche in tournè con Miriam Makeba e nel 1959 con Dollar Brand.
Come tutta una generazione di musicisti neri sudafricani, dopo il massacro di Sheperville del marzo 1960 e a seguito delle ulteriori leggi razziali, è costretto a alasciare il paese e si rifugia a Londra. Poco dopo, grazie all'intervento di Miriam Makeba, Herry Bellafonte e Dizzy Gillespie riesce a trasferirsi a New York, dove incontra il suo mito, Louis Armstrong.
La collaborazione musicale, e non solo, con Miriam Makeba lo portano ad incidere con lei ed arrangiare molti dei suoi pezzi contribuendo alla sua notorietà internazionale. I due si sposano anche nel 1964 (per separarsi solo due anni dopo, sebbene la collaborazione tra loro non sarà mai interrotta).
La carriera di Hugh prosegue negli Stati Uniti (dove collabora con i gruppi rock emergenti ed in particolare con i The Byrds e con Bob Marley), poi agli inizi degli anni '70 in Ghana prima e in Nigeria dopo, dove incontra e suona con Fela Kuti e Manu Dibango.
Nel 1981 si trasferisce in Botswana, dove fonda la Botswana International School of Music. Poi è ancora in Inghilterra dove è in tour con Paul Simon e con i Ladysmith Black Mambazo.
Solo nel 1990, a seguito della liberazione di Nelson Mandela, torna, dopo 30 anni di esilio in Sudafrica, dove nel 1991 effettua il suo prima tour ormai da musicista affermato e molto seguito.
Da allora non si contano le collaborazioni e le incisioni.
Oggi, ad oltre 70 anni di età, si può affermare senza dubbio che Mesekela sia uno dei musicisti africani più noti e più apprezzati (nel 2004 ha pubblicato anche un'autobiografia). Le sue collaborazioni internazionali (nella sua carriera vi sono anche partecipazioni a musical, documentari e film) portano il suo stile sonoro che è sinonimo di qualità e raffinatezza.
Ecco il suo sito ufficialeVai alla pagina di Sancara: Musica dall'Africa