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Inizia a suonare il piano da bambino, ma la svolta avviene a 14 anni, quando dopo aver visto un film dedicato a Bix Beiderbecke, decide si passare alla tromba. La prima gli viene donata dall'arcivescovo Trevor Huddleston e anche grazie a lui pochi anni dopo forma la sua prima band chiamata Father Huddleston Band (con cui nel 1956 incide il primo album).
Ascolta la musica jazz dal grammofono e ne diviene un vero e proprio esperto riconoscendone dettagli e sfumature tecniche. Nel 1956 si aggrega all'African Jazz Revue di Alfred Herbert e suona con i Manhattan Brothers di Nathan Mdledle. Lavora anche in tournè con Miriam Makeba e nel 1959 con Dollar Brand.
Come tutta una generazione di musicisti neri sudafricani, dopo il massacro di Sheperville del marzo 1960 e a seguito delle ulteriori leggi razziali, è costretto a alasciare il paese e si rifugia a Londra. Poco dopo, grazie all'intervento di Miriam Makeba, Herry Bellafonte e Dizzy Gillespie riesce a trasferirsi a New York, dove incontra il suo mito, Louis Armstrong.
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La carriera di Hugh prosegue negli Stati Uniti (dove collabora con i gruppi rock emergenti ed in particolare con i The Byrds e con Bob Marley), poi agli inizi degli anni '70 in Ghana prima e in Nigeria dopo, dove incontra e suona con Fela Kuti e Manu Dibango.
Nel 1981 si trasferisce in Botswana, dove fonda la Botswana International School of Music. Poi è ancora in Inghilterra dove è in tour con Paul Simon e con i Ladysmith Black Mambazo.
Solo nel 1990, a seguito della liberazione di Nelson Mandela, torna, dopo 30 anni di esilio in Sudafrica, dove nel 1991 effettua il suo prima tour ormai da musicista affermato e molto seguito.
Da allora non si contano le collaborazioni e le incisioni.
Oggi, ad oltre 70 anni di età, si può affermare senza dubbio che Mesekela sia uno dei musicisti africani più noti e più apprezzati (nel 2004 ha pubblicato anche un'autobiografia). Le sue collaborazioni internazionali (nella sua carriera vi sono anche partecipazioni a musical, documentari e film) portano il suo stile sonoro che è sinonimo di qualità e raffinatezza.
Ecco il suo sito ufficialeVai alla pagina di Sancara: Musica dall'Africa