La terapia genica per SMA

Cos’è la terapia genica?
La terapia genica è un approccio per la cura di alcune patologie che mira a sostituire geni difettosi, modificare l'espressione di geni normali o correggere geni anomali. La terapia genica funziona sostanzialmente mediante la somministrazione di DNA piuttosto che di un farmaco ad un paziente.
  Molte malattie sono attualmente in fase di studio quali candidate per la terapia genica. Queste includono la fibrosi cistica, malattie cardiovascolari, AIDS, cancro e SMA. 
Un gene che viene inserito direttamente nella cellula di solito non funziona. Invece un mezzo di trasporto detto vettore è geneticamente costruito per trasportare il gene. Alcuni virus sono spesso utilizzati come vettori perché possono fornire il nuovo gene infettando la cellula. I virus vengono modificati in modo che non possano causare malattie quando vengono utilizzati sulle persone, introducendo il loro DNA nella cellula. Il vettore di terapia genica può essere somministrato per via sistemica endovenosa o iniettato direttamente in un tessuto specifico nel corpo, dove viene utilizzato da singole cellule, come i motoneuroni nel caso della SMA.
Come funziona la terapia genica nella SMA? 
Nel caso della SMA la terapia genica può applicarsi secondo diversi approcci. L'approccio più diretto è quello di sostituire il gene mancante SMN1. Un secondo approccio è quello di utilizzare piccoli pezzi di materiale genetico, chiamati oligonucleotidi, per migliorare il funzionamento del gene di backup SMN2. Un terzo approccio potrebbe essere quello di utilizzare la terapia genica per fornire proteine neuroprotettive ai motoneuroni per contribuire a mantenerli in vita e ben funzionanti. In passato la sfida della terapia genica per la SMA è stata quella di trovare un modo per fornire il materiale genetico al sistema nervoso centrale, dove si trovano i motoneuroni. Un gran numero di virus sono stati studiati per la loro capacità, in modo sicuro ed efficace, di portare il materiale genetico attraverso la barriera ematoencefalica e di "infettare" i motoneuroni. Negli ultimi anni un nuovo virus chiamato virus adeno-associato 9 (AAV9) è stato costruito per raggiungere in modo molto efficace i neuroni motori. Si tratta di un piccolo virus che infetta i primati e non provoca alcuna malattia. Ciò rende il virus AAV9 ideale per essere utilizzato nella terapia genica come vettore virale per portare il DNA.Qual è lo stato attuale di sviluppo della terapia genica per la SMA?
La terapia genica mediante virus AAV9 è stata testata in modelli murini di SMA. In questi modelli murini i topi nascono con un normale numero di motoneuroni. In pochi giorni dopo la nascita i neuroni motori cominciano a morire, con conseguente perdita sinaptica e denervazione a livello della giunzione neuromuscolare. Questi topi SMA muoiono a circa due settimane di età. Una iniezione endovenosa di AAV9 a 1 giorno dalla nascita ha comportato un aumento dei livelli di proteina SMN nei motoneuroni, la correzione della funzione sinaptica e un'estensione della durata della vita maggiore di 250 giorni.
Questi risultati sono stati pubblicati dal laboratorio del dott. Kaspar nel 2010 sulla rivista Nature Biotechnology. Il risultato è stato poi replicato da più laboratori in tutto il mondo, da Genzyme Corporation, dal laboratorio della dott.ssa Martine Barkats e del dott. Mimoun Azzouz. Il trattamento nei topi di età più avanzata è stato meno efficace. Precedenti ricerche del dott. Kaspar avevano dimostrato che il trasporto genico ai motoneuroni mediante virus AAV9 non è dipendente dall’età nei primati. Tuttavia alcuni studi hanno dimostrato che l'efficacia di SMN stesso è età-dipendente in modelli murini gravi. Rimane da determinare se tutto questo vale anche nell'uomo. I dati degli studi sui topi suggeriscono chiaramente che tanto più precoce è l’incremento di SMN (mediante terapia genica, oligonucleotidi antisenso o farmaci a piccola molecola), maggiore è il beneficio terapeutico.
Nel dicembre del 2012, il team del dott. Kaspar al Nationwide Children's Hospital ha presentato il programma di sperimentazione all’Istituto Nazionale di Sanità statunitense, che ha approvato un trial clinico con terapia genica AAV9-SMN sistemica per la SMA.
Nel 2013 la FDA ha autorizzato l’inizio di un trial di fase I in bambini SMA. La sperimentazione clinica è prevista per l'inizio del 2014 e sarà limitata a pazienti SMA I di età inferiore ai 10 mesi.
Fonte: La ricerca contro la SMA