Non fidatevi di quel messaggero!

Non fidatevi di quel messaggero! Ogni biologo molecolare sa che le istruzioni contenute nei geni, per essere convertite in proteine, devono prima passare attraverso una molecola intermedia chiamata RNA messaggero. In teoria, la sequenza del messaggero dovrebbe essere identica a quella del gene corrispondente, in modo tale che il messaggio arrivi inalterato a destinazione. Si tratta di un fatto ormai consolidato nella comunità scientifica, perciò potete immaginarvi come venne accolta l’estate scorsa la pubblicazione su Science di un articolo che sosteneva l’esistenza di frequenti eventi di RNA editing nelle nostre cellule. In pratica, in oltre 10mila punti del genoma umano la sequenza di RNA messaggero risultava diversa rispetto al gene di partenza. Quello studio però era affetto da una serie di errori metodologici o quanto meno leggerezze, come sottolineato da alcuni commentatori: il fenomeno dell’RNA editing esiste in natura, ma non poteva essere così frequente come quei ricercatori volevano far credere. Ebbene, un gruppo di scienziati ha deciso di riaffrontare la questione e di chiarire la faccenda senza incappare negli errori di metodo che avevano macchiato l’articolo di Science. Gli autori di questo nuovo studio, pubblicato su Nature Biotechnology, sono i bioinformatici del BGI, l’istituto di genomica cinese leader mondiale nel campo del sequenziamento. Quello che hanno fatto è stato confrontare la sequenza genomica di un individuo cinese con quelle dei suoi trascritti di RNA: sia classici RNA messaggeri codificanti per proteine, sia altre tipologie di RNA. A differenza dell’articolo del 2011, però, questa volta sono stati applicati tutta una serie di filtri molto stringenti che avevano lo scopo di rimuovere i falsi positivi e di garantire quindi risultati più affidabili.

L’analisi ha rivelato l’esistenza di oltre 22mila siti di editing, 22mila punti del genoma in cui la sequenza di DNA differiva da quella poi riscontrata nell’RNA trascritto. Gli eventi erano molto abbondanti per i trascritti delle regioni intergeniche, per gli introni e per la parte terminale degli RNA messaggeri (il 3′UTR): le sequenze codificanti per proteine, insomma, sembrano essere risparmiate da questo editing di massa. In queste ultime sequenze, infatti, si riscontrano solo 5 differenze ogni milione di nucleotidi, mentre per quelle non codificanti il numero oscilla tra 100 e 140. Gli autori hanno notato anche un altro fatto interessante: generalmente i punti di editing hanno dei nucleotidi particolari vicino, il che fa pensare che non si tratti di cambiamenti casuali, ma che ci siano degli enzimi in azione. Infine, si è visto che molte delle differenze trovate potrebbero avere un significato funzionale: le code terminali dei messaggeri, caratterizzate da numerosi eventi di editing, possono essere infatti attaccate dai microRNA, molecole che riconoscono particolari sequenze e “spengono” i messaggeri che le possiedono. In effetti, l’analisi ha rivelato che il 43% degli eventi a carico dei 3′UTR sono potenzialmente in grado di rimuovere queste sequenze, o viceversa di creare segnali per i microRNA dove normalmente non esisterebbero.

Dunque avevano ragione gli autori dell’articolo di Science, che tanto sono stati criticati? Sì e no. Questa volta, con dei risultati più sicuri, abbiamo un quadro più chiaro della situazione, e possiamo constatare che sì, è effettivamente un fenomeno molto frequente. Ma gli errori metodologici di cui parlavo all’inizio restano: lo dimostra il fatto che gli scienziati cinesi hanno provato a verificare con il loro rigorosissimo sistema i siti di editing presentati su Science, e la maggior parte di essi non hanno passato i filtri di affidabilità. Ad ogni modo, è acqua passata. E ora che sappiamo che il fenomeno è rilevante, vale la pena studiarlo meglio.

Peng, Z., Cheng, Y., Tan, B., Kang, L., Tian, Z., Zhu, Y., Zhang, W., Liang, Y., Hu, X., Tan, X., Guo, J., Dong, Z., Liang, Y., Bao, L., & Wang, J. (2012). Comprehensive analysis of RNA-Seq data reveals extensive RNA editing in a human transcriptome Nature Biotechnology DOI: 10.1038/nbt.2122