Sistema dello stress e concetto di allostasi e di carico allostatico

Il sistema dello stress è costituito da due assi principali: l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e il circuito nervoso locus-coeruleus-simpatico-midollare del surrene

Il sistema dello stress è costituito da due assi principali: l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene e il circuito nervoso locus-coeruleus-simpatico-midollare del surrene.
La prima via comprende il CRH, prodotto dall’ipotalamo, che stimola l’ACTH ipofisarico che a sua volta stimola la produzione di cortisolo da parte del surrene.
La seconda via (nervosa) parte dai nuclei ipotalamici parvocellulari che si collegano con il locus coeruleus che produce noradrenalina, con effetti sia sull’ipotalamo che sulla corteccia cerebrale. Dal locus coeruleus, tramite il neurovegetativo simpatico, viene sollecitata la midollare del surrene a produrre catecolamine e in particolare adrenalina.
Serotonina e acetilcolina stimolano l’asse dello stress, mentre il GABA, le endorfine e i derivati delle POMC lo inibiscono.
Nell’uomo, le risposte agli stimoli stressanti (stressor) sono complesse, articolate e sono espresse in un programma biologico integrato e geneticamente controllato.
Le conseguenze dello stress dipendono dalle capacità individuali di adattarsi ad esso. Stressor simili possono indurre risposte quantitativamente e qualitativamente diverse da soggetto a soggetto, poiché la personalità e il vissuto dell’individuo, i suoi bioritmi e le caratteristiche degli stressor (regolarità, prevedibilità, evitabilità, durata e intensità), i vari fattori ambientali (ciclo luce-buio, temperatura, grado di umidità e di pressione atmosferica, intensità e frequenza dei campi elettromagnetici) possono influenzare le risposte di stress.
La risposta allo stress è il risultato di vari fattori tra cui l’assetto genetico, i fattori epigenetici e le esperienze di vita. Notevole rilievo viene assegnato a quelle vissute in fase fetale e perinatale.
Nel feto umano, l’asse dello stress si forma verso la 14°-16° settimana. Esso è comunque condizionato dal cortisolo materno che ha come target cerebrale principale l’amigdala e l’ippocampo. Un eccesso di cortisolo materno, in certe fasi dello sviluppo, comporta notevoli effetti e in particolare tende a sopraregolare i recettori per il cortisolo nell’amigdala con conseguente iperproduzione di CRH che tenderà a iperattivare il sistema dello stress.
La risposta adattiva dell’organismo, per mantenere l’omeostasi in risposta agli stressor, può essere definita “allostasi”, termine che significa “capacità di mantenere la stabilità attraverso il cambiamento”.
I mediatori prodotti dal sistema immunitario, dal sistema nervoso autonomo e dall’asse HPA producano allostasi. Il cervello induce allostasi anche tramite l’attivazione dell’attività delle cellule nervose e il rilascio di neurotrasmettitori.
Quando l’organismo va incontro a sfide ripetute, o quando il sistema allostatico rimane attivo anche quando non vi è necessità, i mediatori dell’allostasi possono produrre usura a livello del soma e del cervello che vanno incontro a quello che è stato definito “carico allostatico”. Questo riflette non solo l’impatto con particolari esperienze di vita, ma anche la situazione genetica, le abitudini, lo stile di vita (ad es. dieta, attività fisica, sostanze di abuso) e le esperienze durante lo sviluppo che stabiliscono modelli di comportamento e reattività psicologiche che durano tutta la vita.
Gli ormoni associati allo stress e al carico allostatico proteggono l’organismo nel breve periodo e producono adattamento, ma nel lungo periodo il carico allostatico può causare danni che conducono a malattie.
Tra gli effetti del carico allostatico vanno sottolineati l’accumulo di grasso in sede addominale, la perdita di minerale a livello osseo e l’atrofia delle cellule nervose dell’ippocampo (che si esprime anche con una perdita di memoria).
Gli steroidi surrenalici hanno tipicamente un effetto adattivo nel breve periodo ma, in seguito a stress ripetuti, la sregolazione dell’asse HPA e le alterazioni della secrezione ritmica dei glucocorticoidi comportano alterazioni patologiche. Questi ormoni modulano l’eccitazione dei neuroni ippocampali e alti livelli di ormoni surrenalici e stress acuti, di elevata intensità, alterano la memoria dichiarativa in modo irreversibile.
Nello stress acuto (eustress) lo stressor provoca una reazione a livello corticale (percezione ed elaborazione) che attiva delle risposte fisiologiche di significato protettivo. Si ha una ridistribuzione dei leucociti, un’alterazione della risposta immunitaria (innata e acquisita), un’infiammazione neurogenica e un potenziamento della risposta TH1 con effetti immunoprotettivi.
Lo stress cronico (distress) può comportare una disregolazione o soppressione delle funzioni immunitarie. Una caratteristica è la persistenza della risposta fisiologica anche dopo cessazione dello stressor. In caso di alto carico allostatico si ha disregolazione del ritmo circadiano dell’asse HPA e un’alterazione dei processi immunitari caratterizzata da ridotta mobilità dei leucociti, riduzione della risposta immunitaria innata e acquisita, incremento della risposta TH2, con conseguente aumento dell’immunità umorale, diminuzione dell’immunità cellulo-mediata e riduzione del rapporto CD4/CD8. Ne consegue una diminuzione dell’immunoprotezione.
Il sistema immunitario risponde agli stressor aumentando il rilascio da parte delle cellule immunitarie di diversi mediatori, tra cui citochine, in particolare IL-1, IL-2, IL-6 e TNF-α che coordinano la risposta immunitaria e stimolano la sintesi e il rilascio di CRH da parte dell’ipotalamo e di noradrenalina dal LC. La conseguente ipercortisolemia inibisce a sua volta l’espressione genica leucocitaria delle citochine. Pertanto, tra citochine e cortisolo è costantemente presente un equilibrio dinamico che permette il continuo adattamento del sistema neuroendocrino e del sistema immunitario agli stressor.
Come per i neuropeptidi anche le diverse citochine possono influenzare il comportamento alimentare, la temperatura, il ciclo sonno-veglia, il comportamento sessuale, il tono dell’umore e le prestazioni psico-motorie. Spesso, infatti, nelle malattie autoimmuni, nelle sindromi da immuno-deficienza e nei tumori si osservano inappetenza, disturbi del sonno, della sfera affettiva e di quella sessuale. Il meccanismo attraverso il quale le citochine inducono questi effetti è sia diretto, mediante l’attivazione di specifici recettori per le citochine a livello del sistema neuroendocrino, sia indiretto attraverso la stimolazione dell’asse HPA.
Conclusioni:
Un eccesso di cortisolo materno durante lo sviluppo può sopraregolare i recettori del cortisolo nell’amigdala con conseguente iperproduzione di CRH e iperattività del sistema dello stress.
Nello stress cronico si ha predominio della risposta Th2 e diminuzione dell’immunoprotezione.
Le citochine possono influenzare il comportamento, il sonno, l’umore e le prestazioni psico-motorie.
Per ulteriori approfondimenti su questo argomento si rinvia al testo Multidisciplinarietà in Medicina